田军 马建辉　　

作者单位：100021北京，

中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科　　

【摘要】 生物治疗是治疗晚期肾癌的有效方法。目前肾癌的临床一线生物治疗主要应用细胞因子白细胞介素一2(IL-2)和干扰素一α(IFN—α)，但缓解率较低，毒副反应发生率高。在处于临床前期试验阶段的生物治疗中，靶向治疗显示了良好的应用前景，其中一些药物有望在不久的将来用于临床一线的治疗；异基因造血干细胞移植(ASCT)和肿瘤疫苗已显示了一定的疗效，但需要临床Ⅲ期试验的验证；过继细胞免疫治疗和基因治疗则需要进行更多的研究，探索其疗效和安全性。　　

【主题词】 肾肿瘤； 生物治疗　　

【中图分类号】R737．11 【文献标识码】A 【文章编号】 1006—9801(2006)11—0721-05　　

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，在我国其发病率和死亡率仅次于膀胱癌，居泌尿系统肿瘤的第2位，国、内外的流行病学资料显示，肾癌的发病率和死亡率均有增高的趋势。20％一30％的肾癌患者在确诊时已为晚期，20％ 一40％的局限性和局部进展性肾癌患者术后可发生远处转移。对转移性肾癌一直缺乏有效的治疗方法，其平均生存时间仅7—10个月。20世纪80年代过继细胞免疫治疗开拓了肾癌生物治疗的新领域，经过20多年的研究和实践，生物治疗已成为转移性肾癌最有效的治疗方法，目前肾癌临床的一线生物治疗主要应用白细胞介素一2(interleukin一2，IL一2)和干扰素(interferon，IFN)，而靶向治疗、肿瘤疫苗、造血干细胞移植、过继细胞免疫治疗和基因治疗等也已进人临床试验阶段，有些治疗方法已显示出良好的应用前景。　　

1  肾癌临床一线生物治疗　　

在过去20年中，转移性肾癌的治疗一直以IL一2和IFN—α为主，并被欧洲泌尿外科协会和美国国家综合癌症组织(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐为晚期肾癌治疗的一线用药。　　

1．1 IL-2　　

(1)静脉、皮下给药：Fisher等州总结了1992年美国食品药品管理局(Federal Drug and Food Administration，FDA)批准静脉高剂量的IL一2治疗晚期肾癌临床试验的长期疗效，255例患者应用IL一2(60万一72万U／kg，1次／8h)，15min内静脉注射，第1—5天，第15 19天。间隔9 d后重复1次，总有效率为15％(36／255)，其中完全反应(complete response，CR)7％(17／255)，部分反应(partial response，PR)8％(20／255)，随访10年，中位生存期16．3个月，CR的患者中60％仍无瘤生存，4例PR的患者手术切除转移灶后，已无瘤生存65个月，该项研究提示静脉高剂量IL一2可能能治愈某些晚期肾癌，此篇文献成为最经典的IL一2治疗转移性肾癌的报道，随后的许多临床试验也验证了这一结果，IL一2对晚期肾癌的治疗也以该试验为基础，而静脉高剂量给药也成为IL一2治疗晚期肾癌的标准方法。然而高剂量IL一2静脉给药的有效剂量接近药物的致死剂量，接受治疗的患者需要住监护病房，部分患者需辅助呼吸或用升压药维持血压，死亡率为4％左右，限制了其使用。Yang等嘲开展的前瞻性随机实验比较了IL一2静脉高剂量给药、静脉低剂量给药和皮下注射的疗效，虽然3组患者生存率差异无统计学意义，但反应率差别明显，分别为21％，13％，10％(P=0．048)，而且在13例CR的病例中，10例为高剂量组，3例为静脉低剂量组。

McDermott等同的研究显示，IL一2静脉高剂量给药的反应率(23．2％)高于低剂量IL一2皮下注射联合IFN皮下注射的反应率(9．9％)。不同治疗方案的IL一2治疗晚期肾癌的治疗效果见表1。　　

(2)雾化吸人：　　

Merimsky等 报道40例肾癌肺转移的患者，3 d内分3次吸人总量为18 MU的IL一2，患者的中位无进展生存期(progression free surwival,PFS)达到8．7个月，但PR仅1例(2．5％)。德国的一项研究选择了199例肾癌肺转移的患者，肾切除术后雾化吸人IL一2，CR为8％，PR为8％，其中35例(18％)生存超过4年。雾化吸人IL一2毒副反应轻，患者耐受性好，但其确切疗效尚需大样本的随机对照研究进一步证实。　　

(3)预后指标：一些研究力图寻找相关的临床、病理及生物学指标，以选择IL一2治疗可能受益的患者。McDermott等报道IL一2的疗效与患者行为状态评分、转移灶的数目、姑息性肾切除、治疗相关血小板减少程度、甲状腺功能低下、淋巴细胞反弹性增高、红细胞生成素水平、治疗后TNF和白细胞介素一1(IL一1)升高的水平等因素相关。Upton等报道，病理类型为非透明细胞癌或透明细胞癌中腺样结构超过50％、含乳头样结构、无泡样结构的患者对IL一2治疗不敏感。一项临床及免疫组化研究发现，对IL一2治疗有反应的27例患者中，21例碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase IX，CAIX)高表达，且仅CAIX高表达的患者中位生存期超过5年。CAIX在多数肾透明细胞癌中高表达，而在乳头状腺癌和嫌色细胞癌中表达较低，这可能解释了为什么前者对IL一2治疗较敏感，而后两者则不敏感。　　

1．2 IFN　　

IFN静脉给药毒副反应大，临床上多以肌肉或皮下注射给药。按照受体的不同，IFN主要分为IFN—α，IFN—β和IFN一γ。IFN—α和IFN—β功能相似，IFN—β尚无商业化药物，临床实验表明IFN一γ对转移性肾癌则无明显疗效。目前主要是IFNα一2a和IFNα一2b用于临床，对晚期肾癌的Ⅱ期临床试验结果显示其疗效无显著提高，副反应也未见减少。研究显示IFN治疗主要对肾透明细胞癌有效，对肾细胞癌的其他亚型疗效不佳。　　

IFN—α用法通常为每周3次，5—10MU／ITI ，其剂量一反应关系尚不明确，治疗的有效率在10％～30％，平均15％，其中CR率为2％左右，治疗反应持续时间为6～7个月。近来发表的一项汇总分析表　　

明，对晚期肾癌患者IFN—Ot明显优于安慰剂(1年死亡OR=0．56，95％可信区间为0．40～0．77)，可提高患者的生存期3．8个月，若在使用IFN—α前行姑息性肾切除，则较单独使用IFN—α延长患者的生存期4．8个月，其中对行为状态好和转移局限于肺部的患者疗效更佳。Pyrhonen等 开展的前瞻性临床随机对照研究显示，IFN—α联合长春碱较单独使用长春碱可提高患者的生存期6个月(P：0．004 9)，两组患者的3年生存率分别为11．7％和5．1％，5年生存率分别为4．1％和0。　　

Motzer等分析了453例患者IFN一仅治疗与预后的关系，其危险因素为低Karnofsky评分、高乳酸脱氢酶、低血红蛋白、高血钙、肾癌诊断到IFN—α开始治疗的时间<1年。无危险因素组、中危组(1或2个危险因素)及高危组(3个以上危险因素)的中位生存期分别为30，14，5个月。IFN常见副反应为流感样症状，其他包括肝功能异常、贫血、白细胞减少等。不同治疗方案的IFN治疗晚期肾癌的疗效见表2　　

1．3 靶向治疗　　

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，以肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。靶向治疗是近年来研究的热点，已有多个商业化的药物进入临床试验或上市，包括对肾癌的治疗。　　

血管生成抑制剂 多数肾透明细胞癌都有VOI1 Hippel—Lindau(VHL)肿瘤抑制基因的突变，引起缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的增加，从而启动血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生长因子一β(platelet—derived growth factor-β，PDGF—β)、转化生长因子一 (transforming growth factor一α，TGF一α)和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)转录增加，促进新生血管形成和肿瘤的发展。　　

索拉非尼（sorafenib，多吉美）为Raf激酶抑制剂，能抑制Raf-MEK—ERK传导通路，从而抑制了VEGF和PDGF。202例晚期肾癌患者口服BAY43—9006(400 mg2次／d)12周， 目标病变缩小>25％的37例(35％)患者继续开放性治疗，其中位PFS时间为48周，目标病变变化≤25％的65例患者则随机分为sorafenib治疗组和安慰剂组，治疗12周后，两组中位生存期分别为23周和6周(P=0．000 1)。一项324例晚期肾癌患者参加的Ⅲ期临床试验中，82％　　

的患者接受过细胞因子治疗，sorafenib治疗12周后，BAY43—9006组和安慰剂组无进展存活率分别为50％和79％(P<0．000 01)。sorafenib的毒副反应主要为手足综合征，其他包括乏力、厌食、口腔炎等。　　

贝伐单抗（Bevacizumab，avastin，阿瓦斯汀)是重组人单克隆抗体，可选择性地与VEGF结合，减少了细胞质中的VEGF。在一项临床Ⅱ期试验中，116例转移性肾癌患者被随机分组，Bevacizumab(3～10 mg／kg)治疗组的进展时间(time to progression，1TrP)(4．8个月)显著高于安慰剂组(2．5个月)(P<0．001)，但两组患者生存率无差别，Bevacizumab的毒副反应主要是低血压和无症状的蛋白尿。　　

2 小结　　

IL一2和IFN—α仍然是临床治疗转移性肾癌的主要方法，但毒副反应发生率高，缓解率低。一些处于临床试验阶段的生物治疗已显示了一定应用前景，其中血管生成抑制剂有望在不久的将来用于临床一线治疗；ASCT、肿瘤疫苗虽然显示了一定的疗效，但仍需要Ⅲ期临床试验的验证，临床广泛应用尚有时日；过继细胞免疫治疗和基因治疗都需要进行更多实验和临床研究加以探索。