1981年研究者发现,癌症细胞中均显示有表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达。1984年,EGFR被确认为是一种癌基因(oncogene),EGFR的过度表达可加速细胞分裂与增殖,抑制凋亡,有助血管形成,并促进癌细胞转移。因此肿瘤中的EGFR表达与疾病侵袭性更强、化疗抵抗增加、转移性增强、生存率下降及临床预后差相关。由此,肿瘤分子靶向治疗进入了研究者的视野,并根据这种目标性很强的治疗方法开发出抗EGFR单克隆抗体——西妥昔单抗(爱必妥,Erbitux)。

 

    西妥昔单抗与EGFR

 

    EGFR是一种跨膜受体蛋白,其细胞外部分可与多种生长因子结合,细胞内部分则具有酪氨酸激酶活性,激活后可将下游靶蛋白磷酸化,从而将配体的信号传导至细胞内,引发细胞生长、繁殖、抑制凋亡、分化等变化。西妥昔单抗是第一个针对EGFR细胞外结构的IgG1抗体,与EGFR结合可阻断受体相关激酶的活化与磷酸化,从而抑制肿瘤生长、诱导凋亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗与其他小分子物质相比,最重要的作用机制之一是激活肿瘤患者体内一系列的免疫功能,如抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)作用。除单抗自身的抗肿瘤作用外,许多临床前体内、体外研究已经揭示,联用西妥昔单抗可提高多种标准化疗药物如伊立替康、5FU、顺铂和紫杉醇的疗效。研究表明,提高化、放疗疗效的主要机制包括阻止DNA受损的细胞增殖和促进放疗诱导的肿瘤细胞凋亡。

 

    西妥昔单抗用于转移性结直肠癌二线治疗

 

    BOND(Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)II期临床试验是一项已在欧洲结束了的大型、随机、对照研究,其目的旨在观察西妥昔单抗与伊立替康联用在伊立替康治疗失败患者中的疗效。该研究共纳入329例结直肠癌患者,他们均为在含伊立替康化疗方案治疗3个月内病情进展的结直肠癌患者。329例患者被分为联合组及单药治疗组。联合组接受西妥昔单抗(初始剂量:400 mg/m2,随后250 mg/m2每周1次)联合伊立替康(218例)治疗,伊立替康用量保持入组前给药方案。单药组则接受西妥昔单抗单药治疗(111例)。

 

    BOND研究结果显示,联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%(P=0.007),疾病控制率(CR+PR+SD)分别为55.5%和32.4%(P<0.001),中位肿瘤进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5月(P<0.001),中位生存期分别为8.6个月和6.9个月。更有临床意义的是,亚组分析显示了该治疗结果不受以前治疗方案的影响。

 

    西妥昔单抗用于转移性结直肠癌一线治疗

 

    BOND研究结果不仅为转移性结直肠癌患者提供了新的生存希望,也为临床医生开创了新的治疗选择。为此,研究者已经展开了多项有关西妥昔单抗用于转移性结直肠癌一线治疗的临床试验,例如西妥昔单抗与奥沙利铂/5FU/FA联合(ACROBAT研究),或者与伊立替康/5FU/FA联合。从近期公布的这些试验结果可以看出,在未经选择的患者中,这种联合治疗始终获得较高的有效率及较好的肝转移病灶切除率(表1),因此西妥昔单抗有可能成为临床治疗转移性结直肠癌治疗方案的重要组成部分。

 

    西妥昔单抗全球范围适应证

 

    目前,西妥昔单抗(爱必妥)已在全球50个国家上市,并于近期获中国SFDA批准联合伊立替康用于含伊立替康细胞毒化疗方案失败的转移性结直肠癌治疗。爱必妥全球范围内被批准的适应证详见表2。

 

   

 

    表1 西妥昔单抗联合不同治疗方案在未经选择的不能接受手术切除肝转移灶的转移性结直肠癌患者中的有效率和切除率

 

     研究   入选研究患者(例)   有效率   切除率

 

    西妥昔单抗+FOLFIRI 40      45%      24%

 

    (CRYSTAL)

 

    西妥昔单抗+FOLFOX4 42      81%      23%

 

    (ACROBAT)

 

    西妥昔单抗+AIO/IRI  21      67%     24%

 

   

    表2 爱必妥全球范围内获批准的适应证