【商品 名】Erbitux

 

【通用 名】Cetuxinab

 

【中文 名】爱必妥

 

【开发公司】Imclone 、Bristol-Myerssguibb

 

【销售公司】Imclone 、Bristol-Myerssguibb

 

【药物种类】嵌合单克隆抗体。

 

    ERBITUX可特异性的与正常和肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGRF,HER1,c-ErbB-1）相结合，竞争性抑制表皮生长因子受体与其他配体如转化生长因子α的结合。ERBITUX与生长因子受体的结合阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，并减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。表皮生长因子受体是跨膜糖蛋白属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶，Ⅰ型受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子（HER1）,HER2,HER3和HER4. 表皮生长因子受体不断由许多正常上皮组织如皮肤和毛囊上皮组织所表达出来。在结肠癌和直肠癌患者体内可检测到过度表达的表皮生长因子受体。动物体内体外试验表明ERBITUX可抑制肿瘤细胞的存活和生长从而抑制表皮生长因子受体的过度表达。在异体生长缺乏表皮生长因子受体表达人类肿瘤患者中并未发现ERBITUX的抗肿瘤作用。动物试验表明在依立替康或依立替康与5-氟尿嘧啶合用的基础上加用ERBITUX比单纯用其化疗抗肿瘤的效果好。

 

    单纯给ERBITUX治疗或结合化疗和放射疗法治疗其药代动力学曲线呈现非线性。当ERBITUX剂量浓度从20mg/m2增加到400mg/m2时浓度时间曲线下区域的面积要比同比例相应剂量下对应的面积大。当ERBITUX剂量浓度从20mg/m2增加到400mg/m2时ERBITUX的清除率从0.08L/h/m2下降到0.02L/h/m2,并且当ERBITUX剂量浓度>200mg/m2时，曲线呈平高线。ERBITUX的分布量大约等于血管容量2－3L/m2与其输入的剂量无关。在输入400mg/ml的ERBITUX两小时后，最大平均血清浓度为184mg/ml（从92-327mg/ml），平均清除半衰期是97小时（从41到213小时）。在输入250mg/ml的ERBITUX两小时后，最大平均血清浓度为140mg/ml（从120－170mg/ml）。遵从推荐的剂量疗法（第一次400mg/m2，此后每周250mg/m2），ERBITUX的浓度在第三周达到稳态，其浓度峰值和谷值分别为168－235mg/ml和41－85mg/ml.平均半衰期为114小时（从75－188小时）。

　　群体药代动力分析结果：女性患者ERBITUX清除率比男性患者低25％。在临床试验中ERBITUX的功效与安全性对于男性和女性基本相同。因此，不需要根据性别来调整剂量的大小。ERBITUX的药代动力学参数也不受其他相关变异的影响。没有对儿童群体作ERBITUX的药代动力研究。

 

   并没有作ERBITUX致癌作用的动物实验。沙门大肠埃希氏杆菌实验或小鼠体内小核实验均未发现ERBITUX的致突变和致断裂作用。一个39周的给猴子服用0.4－4倍于人体用量的ERBITUX（依据总表面积换算）毒理实验表明：与对照组比较ERBITUX可影响雌性猴子的月经周期从第25周持续6周后恢复。雄性猴子的血清睾酮水平和精子计数、生存力、活动力与对照组比较均无大的改变。并不清楚ERBITUX是否影响人类的生育力。

 

【适应 症】

   FDA2004年2月批准为晚期直、结肠癌三线用药。被确认有EGFR的表达, 而又对伊立替康(irinotecan)或伊立替康联合治疗失效的癌症病人,加用Erbitux和伊立替康的联合使用可使肿瘤缩小22.9%, 并推迟肿瘤的生长约4.1个月. 而单用Erbitux则可肿瘤缩小10.8%,推迟肿瘤的生长约1.5个月。

 

【禁忌症】无

 

　　除了特殊指出，以下数据均来自接受ERBITUX治疗的633名转移性结肠直肠癌患者。其中与依立替康联合应用354例，单独使用279例。接受ERBITUX与依立替康联合治疗的患者平均服用12剂（88/354（25％）治疗超过6个月），接受ERBITUX单独治疗的患者平均服用7剂（26/279（9％）治疗超过6个月）。总体的平均年龄为59岁，60％为男性，91％为高加索人。接受ERBITUX与依立替康联合治疗注射次数从1到84次不等，接受ERBITUX单独治疗注射次数从1到63次不等。最严重的副反应有输液反应（3％）；皮肤毒性（1％）；间质性肺疾病（0.5％）;发热（5％）；败血症（3％）；肾衰（2％）；肺栓塞（1％）；脱水（5％ERBITUX与依立替康联合应用，2％ERBITUX单独应用）；腹泻（6％ERBITUX与依立替康联合应用，0％ERBITUX单独应用）；共有37名（10％接受ERBITUX与依立替康联合治疗）和14名（5％接受ERBITUX单独治疗）的患者由于副反应而终止用药。接受ERBITUX与依立替康联合治疗的354名患者中副反应的发生情况为痤疮样皮疹（88％）、　虚弱/不适（73％）、腹泻（72％）、恶心（55％）、腹痛（45％）、呕吐（41％）。接受ERBITUX单独治疗的279名患者中副反应的发生情况为痤疮样皮疹（90％）、虚弱/不适（49％）、腹泻（33％）、恶心（29％）、腹痛（28％）、呕吐（28％）。由于临床实验是在各种不同的条件下执行，因此副反应发生率不能和其他临床药物相比，也不能反应实际上的发生率。然而其毕竟为临床上近似的副反应发生率提供参考基础。　

　

【用量用法】

C—225与CTP—11联合或单独使用时推荐剂量为：

首次注射剂量：400mg/m²   120min静注，最大注射速率为5ml/min；

每周维持剂量：250 mg/m²  60min静注，最大注射速率为5ml/min；

 

输液反应　如果病人发生轻、中度（1、2级）输液反应，则输液率应减小50％。如发生严重的输液反应（3、4级）ERBITUX应被立即终止使用。　

皮肤毒性　如果病人出现急性痤疮样皮疹，ERBITUX剂量的调整参照表4。轻、中度皮肤毒性改变不需要作剂量的调整。　

第一次出现停止输液1到2周 症状改善继续输液250mg/m2 不改善则终止输液

第二次出现停止输液1到2周 症状改善继续输液200mg/m2 不改善则终止输液

第三次出现停止输液1到2周 症状改善继续输液150mg/m2 不改善则终止输液

第四次出现停止输液

 

 

　　妊娠：并没有作ERBITUX的动物妊娠实验。然而表皮生长因子受体会控制胚胎发育并且对于正常的胚胎发育时器官发生、增殖、分化起至关重要的作用。不知ERBITUX对于妊娠妇女会导致胎儿的损伤或影响其生殖能力。没有对妊娠妇女作充分和严格控制的实验。当利大于弊时，可以考虑让孕妇或没有使用充分避孕措施的妇女服用ERBITUX。所有人都应在使用ERBITUX前考虑其对胎儿的不利影响。如果怀孕的妇女接受ERBITUX药物治疗应该考虑对药物对胎儿的潜在损害和流产的因素。

　　母乳喂养：不知是否人乳可以分泌ERBITUX。既然人乳可以分泌免疫球蛋白G1,婴儿消化ERBITUX后对其的损害并不清楚。根据ERBITUX平均半衰期在剂量加倍时的114小时（75－188小时），妇女在服用ERBITUX时和60天内都不要用母乳喂养婴儿。　　

　　儿科的应用：ERBITUX在儿童应用的安全性和疗效未知

　　老年病科的应用：先前四种共633名接受ERBITUX联合依立替康或依立替康单独治疗结肠直肠癌的实验中，有206（33％）名患者年龄大于或等于65岁。没有结果表明其在安全性和疗效上与年轻患者有差异。

 

【药物间的相互作用】当ERBITUX与依立替康联合应用时来研究药物间的相互作用。实验证明ERBITUX与依立替康间不存在药代动力学上的相互作用。

 

单纯服用ERBITUX超过500mg/m2并未做过实验。目前仍无人类临床服用剂量过量的报道。

 

【贮藏】避光2℃—8℃，避免剧烈摇晃。防止冻结。0℃时颗粒会相互凝结。本产品不含防腐剂。容器内本制剂物理和化学的稳定性在2℃-8℃(36F-46F)为12小时，在室温（20℃-25℃；68F-77F）为8小时。在2℃-8℃(36F-46F) 12小时、室温（20℃-25℃；68F-77F）8小时后该溶剂应丢弃。使用后剩余的溶剂也应被丢弃。

 

【剂    型】注射剂

　

 

附：

 

打开瓶盖，用装有针头的无菌注射器吸入瓶内液体（同样可以使用其他合适的工具）。

将ERBITUX溶液注入无菌的空容器或囊内，如玻璃容器、聚烯烃囊（如Baxter Intravia）、乙烯乙酸囊（如Baxter Clintec）、DEHP成形的聚氯气乙烯囊（如Abbott Lifecare）或聚氯气乙烯囊。

重复以上步骤直至所有小瓶内ERBITUX溶液全部被注入容器内

对不同的小瓶用新的针头

使用低蛋白结合0.22微米成行过滤器过滤（通常置于病人的近端）。

输入ERBITUX溶液前标记输液水平线

最大输液速率为5ml/min

输液结束后用0.9％的生理盐水填充并齐平输液线

 

打开瓶盖，用装有针头的无菌注射器吸入瓶内液体（开口的钉也可以被使用）。

注射器连接于注射器泵并设定输入速率

使用低蛋白结合0.22微米成行过滤器过滤（通常置于病人的近端）。

输入ERBITUX溶液前标记输液水平线

重复以上步骤直至所有小瓶内ERBITUX溶液全部被注入容器内

对不同的小瓶用新的针头

最大输液速率为5ml/min

输液结束后用0.9％的生理盐水填充并齐平输液线