北京大学医学部生理与病理生理学系徐国恒教授和北京大学第一医院(北大医院)内分泌科郭晓慧教授近日对经典降糖药二甲双胍的作用机制进行了研究，阐明了二甲双胍抑制脂肪分解的效应是该药降低糖尿病患者血浆游离脂肪酸水平的细胞生物学基础，也表明脂肪组织是二甲双胍作用的新靶点，有助于加深对二甲双胍类降糖药物药理机制的理解。据悉，研究论文已发表在8月份出版的最新一期国际学术期刊《分子内分泌学杂志》上。
徐国恒教授介绍，血浆游离脂肪酸浓度升高是诱导胰岛素抵抗，进而引发2型糖尿病的主要因素。在非进食状态下，血浆中的游离脂肪酸主要来源于脂肪组织细胞内甘油三酯的水解。在生理条件下，儿茶酚胺是体内最强的刺激脂肪分解的激素，能快速上调游离脂肪酸的水平。正常人特别是肥胖患者的脂肪组织能产生大量的肿瘤坏死因子(TNF-a)。TNF-a可缓慢而持久地刺激脂肪分解，使血浆中的游离脂肪酸增加，可引起胰岛素抵抗。更严重的是，糖尿病患者血中的葡萄糖浓度升高，而高浓度的葡萄糖本身既可直接刺激脂肪细胞甘油三酯水解，又可进一步加强儿茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用，明显升高血浆中的游离脂肪酸浓度。这些多重因素结合在一起，加重了胰岛素抵抗和糖尿病病理过程的发生发展。
二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史。研究发现，经二甲双胍治疗的糖尿病患者血糖降低，同时伴有血浆中游离脂肪酸浓度降低；推测二甲双胍的降血糖作用可能与其降低血浆中的游离脂肪酸浓度，从而增加胰岛素的敏感性有关。然而，长期以来，人们并不清楚二甲双胍降低血浆游离脂肪酸的细胞生物学机制。
徐国恒教授和郭晓慧教授共同完成了这项基础与临床相结合的研究，探讨了二甲双胍作用的新机制。鉴于脂肪组织是体内释放游离脂肪酸的主要来源，他们分离了大鼠原代脂肪细胞，研究了二甲双胍对TNF-a、异丙肾上腺素、高浓度葡萄糖刺激脂肪分解的影响，并对相关机制做了探讨。研究表明，二甲双胍不仅抑制TNF-a引起的慢性脂肪分解，而且还减弱异丙肾上腺素导致的急性脂肪分解。同时，高浓度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用，以及高浓度葡萄糖加重TNF-a和异丙肾上腺素刺激的脂肪分解作用也明显被二甲双胍所抑制。已知TNF-a通过活化细胞外信号调节激酶、下调脂周包被蛋白perilipin，削弱了油滴表面的屏障作用，使脂肪酶易于接触甘油三酯，从而引起脂肪分解增加。而二甲双胍能阻断TNF-a引起的细胞外信号调节激酶的活化和perilipin的下调，这可能是二甲双胍抑制TNF-a刺激的脂肪分解的分子机制。
徐国恒教授的实验室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等几种常用药物对脂肪细胞甘油三酯水解的影响，以期深入了解这些经典药物新的作用靶点和药理作用。
徐国恒教授介绍，血浆游离脂肪酸浓度升高是诱导胰岛素抵抗，进而引发2型糖尿病的主要因素。在非进食状态下，血浆中的游离脂肪酸主要来源于脂肪组织细胞内甘油三酯的水解。在生理条件下，儿茶酚胺是体内最强的刺激脂肪分解的激素，能快速上调游离脂肪酸的水平。正常人特别是肥胖患者的脂肪组织能产生大量的肿瘤坏死因子(TNF-a)。TNF-a可缓慢而持久地刺激脂肪分解，使血浆中的游离脂肪酸增加，可引起胰岛素抵抗。更严重的是，糖尿病患者血中的葡萄糖浓度升高，而高浓度的葡萄糖本身既可直接刺激脂肪细胞甘油三酯水解，又可进一步加强儿茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用，明显升高血浆中的游离脂肪酸浓度。这些多重因素结合在一起，加重了胰岛素抵抗和糖尿病病理过程的发生发展。
二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物，已有近50年的临床应用历史。研究发现，经二甲双胍治疗的糖尿病患者血糖降低，同时伴有血浆中游离脂肪酸浓度降低；推测二甲双胍的降血糖作用可能与其降低血浆中的游离脂肪酸浓度，从而增加胰岛素的敏感性有关。然而，长期以来，人们并不清楚二甲双胍降低血浆游离脂肪酸的细胞生物学机制。
徐国恒教授和郭晓慧教授共同完成了这项基础与临床相结合的研究，探讨了二甲双胍作用的新机制。鉴于脂肪组织是体内释放游离脂肪酸的主要来源，他们分离了大鼠原代脂肪细胞，研究了二甲双胍对TNF-a、异丙肾上腺素、高浓度葡萄糖刺激脂肪分解的影响，并对相关机制做了探讨。研究表明，二甲双胍不仅抑制TNF-a引起的慢性脂肪分解，而且还减弱异丙肾上腺素导致的急性脂肪分解。同时，高浓度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用，以及高浓度葡萄糖加重TNF-a和异丙肾上腺素刺激的脂肪分解作用也明显被二甲双胍所抑制。已知TNF-a通过活化细胞外信号调节激酶、下调脂周包被蛋白perilipin，削弱了油滴表面的屏障作用，使脂肪酶易于接触甘油三酯，从而引起脂肪分解增加。而二甲双胍能阻断TNF-a引起的细胞外信号调节激酶的活化和perilipin的下调，这可能是二甲双胍抑制TNF-a刺激的脂肪分解的分子机制。
徐国恒教授的实验室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等几种常用药物对脂肪细胞甘油三酯水解的影响，以期深入了解这些经典药物新的作用靶点和药理作用。