——胰岛素类似物的使用

    2009年ADA大会上，糖尿病的治疗方法层出不穷，来自新药物的有关数据引发了热烈讨论。但不可否认的是，拥有90年治疗历史的胰岛素仍然是目前治疗2型糖尿病患者的最有力武器。

    胰岛素类似物的问世将胰岛素治疗带入了一个新时代。多项临床研究的数据使人们对胰岛素在糖尿病治疗中的积极使用达成共识，也有更多的临床医生愿意考虑为早期2型糖尿病患者应用胰岛素。罗拉（Rolla）教授在报告中更是以大庆研究等多项研究的结果为依据，着重强调了胰岛素在疾病早期——甚至是作为一线治疗药物使用时对β细胞的益处。

    ADA年会发布最新研究

    在糖尿病新药领域，基于肠促胰素的治疗仍是本届ADA年会的热点，几乎每日都有以此为专题的讲座、讨论与口头报告，壁报交流更是举不胜举。其中，利拉鲁肽相关的系列临床研究（LEAD，Liraglutide effect and Action in Diabetes）又有新结果发布。

    利拉鲁肽——每日一次注射的人GLP-1类似物早期应用显优势

    北京大学第一医院 郭晓蕙

    应用利拉鲁肽单药治疗的LEAD-3研究在会上公布了延长期观察结果，显示使用利拉鲁肽单药治疗2年，仍能显著降低患者糖化血红蛋白（HbA1c）和体重。该研究主要研究者、美国贝勒医学院Alan Garber（艾伦·加伯）教授说：“即使使用现有任何治疗方法，很多2型糖尿病患者仍很难既控制好血糖又减轻体重，对此，利拉鲁肽取得了重要进展”。

    LEAD-3研究是采用随机、双盲、平行设计的Ⅲ期临床研究，纳入746例只接受生活方式干预或一种小剂量口服降糖药（OAD）治疗的2型糖尿病患者，比较利拉鲁肽（1.8 mg每日1次和1.2 mg每日1次）与格列美脲（8 mg，每日1次）的疗效和安全性。其52周的观察结果已显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽可进一步显著降低HbA1c水平，同时降低患者体重、收缩压，并减少低血糖的发生。

    结束52周的观察后，59%的患者进入LEAD-3延长期研究，最终43%的患者完成了2年期随访。本届ADA大会发布的LEAD-3延长期结果同样显示，接受利拉鲁肽治疗者血糖显著降低，体重持续明显降低，而低血糖发生率极低。

    显著、持久降低HbA1c

    经过2年的治疗，利拉鲁肽（1.8 mg和1.2 mg）组患者HbA1c分别降低1.1%和0.9%，而格列美脲组仅降低0.6%。最终血糖达标（HbA1c <7.0%）率在利拉鲁肽组达58%和53%，格列美脲组为37%。而且利拉鲁肽组平均HbA1c在2年中一直保持稳定。由此可见，利拉鲁肽单药治疗可持续有效降低血糖。

    低血糖风险低

    低血糖对2型糖尿病患者的危害已被公认，利拉鲁肽作为人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，保留了了天然GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖的特点，即只在血糖增高时发挥降糖作用，使血糖达到正常水平后不会进一步降低。LEAD-3延长期研究很好地证实了这一点，其结果显示，在利拉鲁肽（1.8 mg和1.2 mg）组，低血糖发生率仅为0.23事件/人-年，而在格列美脲组为1.76事件/人-年。

    显著减轻体重

    2型糖尿病患者常常已经超重，而且现有大多数糖尿病治疗方式会引起体重增加，控制体重已成为糖尿病治疗中的重要关注点。LEAD-3延长期研究结果显示，基线体质指数（BMI）为33的2型糖尿病患者在接受利拉鲁肽1.8 mg/d治疗2年后，体重减轻2.7 kg，而接受格列美脲治疗者体重增加1.1 kg。

    总之，LEAD-3延长期研究证实了利拉鲁肽长期单药治疗对早期2型糖尿病患者降糖的安全性和有效性，而且具有减轻体重的作用，为其临床应用提供了有力的循证证据。

    除LEAD-3研究外，LEAD研究还包括4项双盲、随机、对照临床试验和1项开放性头对头研究（LEAD-6）。在本届ADA年会的“ADA-《柳叶刀》（Lancet）”专场，LEAD-6研究也正式发布，显示了利拉鲁肽与同类药物相比的优效性。这项为期26周的研究在2型糖尿病患者中比较了利拉鲁肽（1.8 mg，每日1次）与艾塞那肽（10 μg，每日2次）的疗效和安全性，显示与艾塞那肽相比，利拉鲁肽可更显著降低HbA1c水平（降幅为1.12%对0.79%）和空腹血糖水平（降幅为1.61 mmol/L对0.60 mmol/L）。同时，二者均可使患者体重平均减轻3 kg。

    在2008年，利拉鲁肽的上市申请已分别提交至欧洲、美国和日本的药品监管部门。我们期待其能早日为广大糖尿病患者带来更多益处。

    从TRITRATE研究看地特胰岛素改善2型糖尿病患者的血糖控制

    解放军总医院 潘长玉

    地特胰岛素是新一代可溶性长效胰岛素类似物。经过化学修饰后，地特胰岛素在皮下形成六聚体，同时可在皮下及血液循环中与白蛋白可逆性结合，这一特性可降低其吸收入血的速度，并延缓其在靶器官的分布，使地特胰岛素的作用时间长达24小时，只需每日注射1次即可有效降低血糖。

    本次ADA会议收录的多篇摘要对地特胰岛素的疗效和安全性进行了多方面报道。在加伯（Garber）教授的报告中，应用TRITRATE研究阐述了胰岛素治疗时的合理剂量滴定可以帮助患者达到预期的治疗目标。TRITRATE研究是一项多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究，纳入244例OAD治疗失效且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，根据空腹血糖（FPG）目标不同随机分为4.4～6.1 mmol/L和3.9～5.0 mmol/L两个目标组，两组患者使用地特胰岛素，均为每日1次在晚餐或睡前使用。试验过程中，患者根据连续3天平均FPG自我调整地特胰岛素剂量（表1）。试验采用HbA1c和FPG评价有效性，主要终点为20周时血糖达标的患者百分比。

    该研究共纳入244例应用OAD治疗且未接受过胰岛素的2型糖尿病患者，基线HbA1c水平为7%～9%。地特胰岛素起始剂量为0.1～0.2 U/kg或10 U，在20周治疗结束时，治疗剂量分别为0.57 U/kg（3.9～5.0 mmol/L组）和0.51 U/kg（4.4～6.1 mmol/L组）。治疗20周时，两组接受地特胰岛素治疗的患者HbA1c水平均有明显下降，治疗后平均达到6.9%。而且，大部分患者达到了HbA1c<7.0%的目标。在3.9～5.0 mmol/L组，HbA1c水平由8.0%下降至6.8%，较4.4～6.1 mmol/L组（由基线7.9%下降至7.0%）下降更为明显。前者的HbA1c达标率也较高（64.3% 对 54.5%）。安全性方面的数据表明，在整个治疗期间，全部低血糖发生率较低且均为轻度或症状性低血糖。

    TRITRATE研究的以上结果表明，地特胰岛素每天1次注射可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，且提高了血糖达标率，低血糖发生率也较低。本研究对于患者通过自我调整地特胰岛素剂量来改善血糖水平实现达标提供了有益的证据和经验。

    门冬胰岛素（IAsp）与人胰岛素相比的独特优势

    北京大学第一医院 高妍

    控制血糖使HbA1c水平达标对于减少糖尿病并发症具有重要意义。对糖尿病（尤其是2型糖尿病）患者，餐后血糖的波动幅度与糖代谢紊乱密切相关，调节糖代谢紊乱应同时兼顾FPG和餐时血糖（PPG）。餐时高血糖与大血管和微血管并发症的发生和发展关系更为密切。基础胰岛素配合餐时应用胰岛素的强化治疗能更好的模拟胰岛素的生理性分泌模式，因而更可能获得接近于正常健康状态的血糖水平，这也对降低糖尿病并发症的发生更为有益。门冬胰岛素（IAsp）比短效人胰岛素能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式，是餐时胰岛素的理想选择。

    多项研究显示，IAsp与人胰岛素相比，能更好地降低HbA1c，并减少低血糖发生率。本次ADA会议收录了一些对以往数据的分析结果。一项纳入10项随机对照试验数据（3727例1型或2型糖尿病患者，平均HbA1c为8.2%）的荟萃分析表明，与常规人胰岛素（RHI）+鱼精蛋白胰岛素（NPH）相比，12周IAsp+NPH治疗后HbA1c和三餐PPG均显著下降，并继续维持可达治疗后的12周，两种方案低血糖的总发生率和昼间发生率相似，但IAsp+NPH组夜间低血糖发作风险明显降低了约25%，凸显了IAsp控制血糖的安全性。

    本次会议也对IAsp治疗1型糖尿病的疗效和安全性数据进行了系统回顾，显示IAsp可更有效地降低HbA1c水平，在胰岛素泵治疗中应用时这一优势尤为明显。IAsp对PPG波动也具有更好的控制作用。这项荟萃分析同时证实，IAsp的夜间低血糖发生率更低，充分体现了IAsp在1型糖尿病中使用的安全性。

    本次ADA会议摘要中还有一项来自印度的观察性研究报告，纳入1123例受试者，证实了静脉注射IAsp处理高血糖的安全性和疗效。

    大量的循证医学证据表明，无论是1型还是2型糖尿病患者，全面降糖（降低HbA1c、FPG和PPG水平，特别是减少血糖波动）对于减少糖尿病并发症具有非常重要的意义。而在降糖过程中，低血糖是减少降糖益处、甚至增加死亡风险的重要因素之一。所以，临床数据表明，选择IAsp既能全面控制血糖，又能减少血糖波动，并且不增加低血糖事件发生风险，为糖尿病的治疗提供了一个良好的手段。

    解析IMPROVE研究结果门冬胰岛素安全推动降糖达标

    卫生部中日友好医院 杨文英

    IMPROVE研究（一项为期26周的开放、非随机、观察性研究），旨在评价门冬胰岛素30（诺和锐30，BIAsp30）在临床实践中的安全性和有效性。IMPROVE研究的全球结果在2008年的ADA年会期间首次公布。一年以来，随着各地区结果的相继发布，广大医生对这项研究也更加熟悉。在今年的ADA大会上，数篇摘要报道了IMPROVE研究在中国等多个国家的结果。

    IMPROVE研究是迄今为止全球最大的糖尿病观察性研究，在全球12个国家开展，共有约6000余名医生参与，纳入5万多例糖尿病患者。研究囊括了亚洲、欧洲和北美洲的患者资料，这使其结果具有更广泛的患者人群代表性。该研究的主要终点为严重不良反应（SADR）中的重度低血糖事件。次要终点包括两方面，即安全性指标和有效性指标。其中安全性指标还包括所有轻度低血糖事件及体重变化；有效性指标为HbA1c水平及达标率、FPG及餐后血糖水平。此外，患者的生活质量也是评估指标之一。各国患者的基线平均HbA1c水平均>9.0%（中国、日本则高达9.5%），各种并发症较多。经过26周的治疗，全球受试者的平均HbA1c由9.4%降至7.1%（P<0.001），绝对下降幅度高达2.3%，与基线相比差异显著。

    在该研究的所有患者（n=51430）中，中国患者数最多（n=21729），约占总样本量的42.3%。根据本次ADA会议摘要中的报道，IMPROVE中因使用既往治疗方案血糖控制不佳而转用BIAsp30的中国糖尿病患者，基线HbA1c和FPG分别高达（9.46±2.04）% 和（11.34±3.45） mmol/L，平均病程为4.8年，大血管并发症和微血管并发症的患病率分别是23.0%和39.5%，这种糖尿病控制状况令人担忧。IMPROVE中91.8%的患者从未使用过胰岛素治疗，未使用过任何药物治疗者占32.3%，仅以OAD治疗的患者占59.5%，其他仅接受过短期胰岛素治疗（除BIAsp 30外少于1个月）。在使用BIAsp 30治疗后，无论是单独应用BIAsp30，还是联用OAD和（或）其他胰岛素，HbA1c降幅可达2.8%，HbA1c<7%达标率为71.4%。同时，FPG也显著降低了5.1 mmol/L，三餐后的餐后血糖在试验结束时均有明显下降。

    低血糖是影响糖尿病治疗达标的重要障碍之一，令人欣喜的是治疗26周后，重度低血糖的发生率由基线时的0.054事件/人-年降至0.002事件/人-年，而且大多数在昼间发生。轻度低血糖的发生率有小幅上升，但不具有统计学意义。经过BIAsp30的治疗后，试验结束时患者生活质量的总体评分也有显著改善（P<0.01），患者满意度显著提高。尤其是对于既往OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用BIAsp30治疗后患者满意度更高。不同种类OAD治疗时血糖的控制情况没有显著差异，并且既往采用1种、2种、2种以上OAD治疗的患者，采用BIAsp30治疗后重度低血糖和轻度低血糖的发生率有所下降

    基于中国T2DM患者的特点及其控制情况，临床医生应该合理地早期使用胰岛素，保护β细胞，全面控制空腹及餐后血糖以实现血糖达标，并积极补充餐时胰岛素和第一时相胰岛素需求。对于OAD治疗失效的患者，无论研究之前使用多少种OAD，开始BIAsp30治疗后血糖控制情况有显著改善，同时不需要明显增加胰岛素的剂量，重度低血糖和轻度低血糖的发生率也没有增加。
    表1 患者进行自我胰岛素剂量调整的指导指标

    关注口服降糖药物与心血管死亡率的关系

    卫生部中日友好医院 李光伟

    自2008年ADA发出所有降糖药物均须评估心血管疾病（CVD）风险的警告以来，糖尿病患者在治疗过程中发生的心血管并发症受到越来越多的关注。UKPDS研究已经凸显了糖尿病早期干预对降低大血管病变风险的重要性，这一重要研究对于我们的临床实践具有毋庸置疑的重要指导意义。

    目前只有二甲双胍有减少CVD死亡率的作用。阿卡波糖减少CVD事件只在糖尿病前期人群的少数病例中有报道。曾有报道显示罗格列酮可能会增加心肌梗死（MI）危险，但本次ADA会议报告的RECORD研究表明罗格列酮没有明显增加CVD事件和死亡。常用的磺脲类药物和瑞格列奈与CVD的关联鲜有报告。本次ADA会议上一项来自丹麦的研究对我们认识不同OAD在心血管方面的安全性提供了某些有用的信息。这项研究评价了降血糖药物单药治疗中因CVD死亡的风险。研究对象为20岁以上使用单药降糖的患者，随访期长达9年，纳入无MI病史者约10万例。统计结果显示，甲苯磺胺丁脲、格列本脲和格列吡嗪的CVD死亡率（粗率）均超过5%。CVD死亡率低于2%的药物仅有二甲双胍和瑞格列奈。其余药物组的死亡率为2%～5%。以目前在心血管方面被认为最为安全的二甲双胍作为参照，以Cox模型分析校正年龄和性别的影响后，磺脲类药物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和格列齐特的CVD死亡率都有所增加，且具有统计学意义。瑞格列奈和阿卡波糖与二甲双胍相比没有显著统计学差异，但瑞格列奈的CVD死亡率有减少的趋势（相对风险为0.79），而阿卡波糖呈现增加的趋势（相对风险为1.53）。研究者根据这些数据得出的结论是，与二甲双胍相比，使用磺脲类药物和阿卡波糖可能增加CVD死亡的风险，而瑞格列奈体现出降低CVD死亡的趋势。

    该项研究未分析瑞格列奈对CVD危险因素的影响。但是国内曾报道过瑞格列奈在血脂方面的作用。廖二元教授在2008年EASD上发表的研究评价了瑞格列奈治疗对糖尿病患者早相胰岛素分泌和血脂代谢的影响，40例新诊断的2型糖尿病患者被平均分配到两组，分别用瑞格列奈和格列齐特缓释片治疗4周。结果两组的血糖控制和胰岛素分泌改善幅度相似，而瑞格列奈组血清甘油三酯和胆固醇水平较治疗前显著降低。

    现有的临床数据提示，在新诊断患者的初始治疗时，瑞格列奈由于能够较好的模拟胰岛素生理性分泌，可使餐后血糖下降达3.7～7.2 mmol/L，使空腹血糖下降1.8～3.9 mmol/L。应用该药发生低血糖较少，并具有良好的肾脏安全性。本届ADA年会的资料提示瑞格列奈在降低心血管疾病风险方面具有积极作用，这使其很有可能成为新诊断2型糖尿病患者治疗的理想选择。