一、人类发现和发展新药的历史
传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。这一时期的代表药如吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素。100多年前，德国细菌学家保罗·艾利克（Paul Ehrlich ，1854-1915）观察到有些染料特异必于浓聚于某些微生物，并推论朋可能利用这各对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到20世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学，免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今抗肿瘤化学尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘活跃的增殖。因之，现在的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。公正地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强而已，以致常常被人们错认为“敌我不分”。
1960年以来，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，这时出现了钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从病因解决。我现解，和其他疾病菌一样对病因明确的肿瘤（例台乳头状病毒引起的子宫颈癌，HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤等）无论从预防和治疗的角度来考虑，抗病毒治疗仍然是最好的选择。
近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关健基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等，并在不到10年内有了长足的进步。它们实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。它们在临床上的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节作用和细胞稳定（cytostatic）性作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。
二、 信号转导抑制剂
为了进一步了解信号转导抑制剂，复习一下肿瘤形成过程中信号的转导对理解发目前的靶向冶疗药物有益。信号（包括激素或生长因子 及细胞因子）与细胞表面或细胞膜 中的受体结合，细胞遂接受分子信号，该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分子，后者再活化转录因子。这一系列的信号活动被称为信号转导通路。很多细胞外信号通进诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，这些通路最终会聚于一种蛋白激酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他细胞蛋白，化学信号通过数种蛋白磷酸化最终影响转录因子，使细胞内的转录因子活化或失活。所有受体一般都有两个主要部份：1）配基结合区（ligand-binding domain）它确保配基的特异性；2）效应区（effector domain），它在配基绳索合受体后起动，产生生物反应。活化了的受体再与其他细胞成份发生作用，以完成信号转导过程。受体激酶就是一组膜结合蛋白（受体蛋白），它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受体酪氨酸激酶（PTK）与细胞外配基（Ligand）结合后，在膜内二聚化，从而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化从而启动信号转导通路，影响转录的变化。
信号转导（Signal transduction）对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。目前已克隆了几百种编码各种受体、蛋白激酶、磷酸酶及其他调节蛋白的基因。许多这类基因产物皆与信号转导通路有关。如Ras在癌细胞中已经发生变异。受信号转导通路的调控，决定 细胞是否继续分裂，这无疑对肿瘤的增殖和治疗都有重要意义。
近年来针对信号转导、生长因子及其受体的正在研发几种新型药物，并且已经有了重要的成果。2004年上半年FDA批准四种抗肿瘤新药上市，其中两种均属信号转导抑制剂。
从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药，如抑制生长因子受体结合（如Suramin），抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（如Staurosporine）,抑制酪氨酸激酶（如genistein, quercetin）等。首先进入临床研究的伊马替尼选择地抑制酪氨酸激酶及Bcr-Abl异常融合蛋白的表达并抑制有Bcr-Abl表达的白血病细胞的增殖。这样，伊马替尼（商品名格列卫，Gleevec）由于对慢性粒细胞白血病的突出疗效，成为第一个被FDA批准在年上市的信号转导抑制剂。此后，美国FDA在年又批准第二个信号转导抑制剂吉非替尼（商品名依丽萨，Iressa）用以治疗非小细胞性肺癌。一般认为它是抑制EGFR酪氨酸激酶，阻断癌细胞内生长刺激信号的传导而发挥作用。
1、 伊马替尼（imatinib myslate, Glivec, STI571） 商品名：格列卫 我院有售
为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤。
慢性粒细胞性白血病的分子病因是费城染色体（Philadelphia Chromosome, Ph+），是由
染色体9和22易位所造成的。这一易位形成了P210 Bcr-Abl的融合蛋白，发生于所有CML病人保，还发生于一半Ph+的成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中。Bcr-Abl已被证明是造成白血病的癌基因，大部分Ph+的儿童ALL和另一半Ph+的酸激酶的活性，可以将磷酸盐从APT上转到各种底物的酪氨酸残基上面引发CML。因此，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗CML和其他Bcr-Abl阳性的白血病，格列卫恰好能阻断ATP连接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性。现已证明它抑制所有Abl激酶，包括P210 Bcr-Abl，P185 Bcr-Abl，V-Abl和c-Abl酪氨酸激酶。此后，又证实了能抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是PDGF-R抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下重要的基础。
本品单药能使98%（53/54）的慢粒白血病人获床血液学的完全缓解（CR）,一般在给药后3周内出现。经五个月的观察，细胞遗传学缓解（Cytogenetic response）为53%（17/31），其中10%获CR。在急性变期病人中，55%（21/38）有效，45%（17/38）。本品的Ⅱ期临床研究在532名干扰素治疗失败的患者中，经3-9个月的治疗有28%的患者获细胞遗传学的缓解。在260名急性变期患者中，62%有效，中位生存期为6-9个月。此药商品名Gleevec，在我国也已经上市商品名格列卫。
令人十分意外的是伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）的治疗中，也取得了突破性的进展。其原因是GIST表达的原癌基因c-kit并常有功能有获得性kit突变而导致配体依赖性激酶活化。最初，Blanks等对36名不可切除性转移性GISTS 病人进行了观察，经免疫组化（IHC）检查c-kic阳性表达的患者有效率为54%（19/35）。另有34%（12/35）的患者为稳定（SD）,总的临床受益率为88%。从而开创了GIST治疗的新途径。
2、 吉非替尼（Gefitinib, ZD1839, Iressa）商品名：易瑞沙 我院有售
是苯胺奎哪唑啉化合物（anilinoquinaziline），强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员，也叫Her-1。这个家族一共4个成员，分别叫Her-1 、Her-2、Her-3和Her-4。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用，它的过度表达常预示病人预后差、转移性、生存较短等等。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等主面而起作用。一旦特异性配体（ligand）如EGF或TGF-α结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连索反应使DNA合成、细胞生长和存活。
吉非替尼首先在日本进行Ⅰ期研究，主要的不良反应为恶心、呕吐、皮肤反应等。大量的研究集中在Ⅱ、Ⅲ期观察上，Ⅱ期在欧、美、日的结果有效率为12～19%。另有30%的病人症状改善、病情稳定。是一个很好的二、三线药物。两国病人对吉非替尼的反应有相当差异。因之目前在我国和世界各地正在进行广泛的临床研究。临床前研究表明吉非替尼能提高很多高见抗肿瘤药物的抑瘤效果，但在临床上尚无结论。
2004年一个重要的发现是美国Lynch等对17例肺癌病人EGFR基因突变的研究，他们发现在9例吉非替尼治疗有效的病人中8例有基因突变；而8例无效病人均无突变。同时，Meyerson等的研究则证实5例有效病人均有EGFR基因突变；而4例无效病人也均无突变。他们还检测日本肺癌病人基因突变率为15/58；而美国病人则为1/61，从而解释了吉非替尼在两国肺癌病人疗效的差异。因此，资料表明EGFR基因突变可预测病人吉非替尼的反应。因此大大提高了人们对本品的兴趣。
3、 OSI-774（Tarceva）商品名：特罗凯 我院有售
是另一种奎哪唑啉类化合物，可选择性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的
自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。OSI-774在Ⅱ期临床研究中表明，经检查EGFR阳性的15名非小细胞患者在铂类失败后，有3名PR3名稳定（SD），40%获益。42名头颈癌有3名PR7名SD，24%获益。另一项Ⅱ期研究中的78名头颈鳞癌经治疗后13%（10/78）PR，29%（23/78）SD。此外，在Flinkler等进行的对晚期铂类药物抗拒的卵巢癌研究研究中，30名可评价患者里有4名（13%）取得PR，14名（46%）取得SD，整组的中位生存期为242天，有14名的生存超过300天。目前，结合化、放疗的联合应用也正在进行中。
三、 针对分子靶点的单克隆抗体
近几年内美国FDA连续批准6个单克隆抗体上市，第一个是治疗非何杰金氏淋巴瘤美
罗华，其他是治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病的Campath (Alemtuzumab)，治疗CD33受体阳性急性细胞性白血病Cemtuzumab (mylotarg)，治疗Her-2过度表达的乳腺癌的赫赛汀，治疗大肠癌的Avastin和Ctuximab。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破。
1、 美罗华（Rituximab，Mabthera，）通用名：利妥昔单抗 我院有售
为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体。部分可变区为鼠原，其他部分和稳
定区为人原，进入人体后，美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。1997年经美国FDA批准上市。我们在30例CD20阳性的淋巴瘤病人中CR3例，PR10例，有效率为43%。和CHOP并有，有效率可达90%以上。并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。目前已在我国上市。
2、 赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）通用名：曲妥珠单抗 我院有售
为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2 基因过度表达，
临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。赫赛汀和Her-2调控的细胞表明蛋白结合，通过内吞噬作用而离开胞膜进入核体内，从而使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。因此，HER-2不只是一个生长因子受体崦是一个网络受体（networking receptor）。大量临床资料证实Herceptin单用在乳腺癌的有效率为21%，但最精彩的是它与化疗的联合应用上。明显提高了AC（环磷酰胺+阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。已经于1996年经过FDA批准上市。
体内的研究表明，赫赛汀和去甲长春花碱（Vinorelbine）有明显的协同作用。再加上后者的无心脏毒性，非血液学毒性也不严重，每周给药方法等优点，使这一联合治疗很有吸引力。美国的一个Ⅱ期研究观察了40名转移性乳腺癌患者，结果发现患者耐受良好，整组有效率为75%，HER-2+++者有效率为80%。赫赛汀加EC（表阿霉素和环磷酰胺）的研究正在进行，以验证是否心脏损害作用较阿霉素低。赫赛汀加希罗达（Xeloda）和激素的研究也在计划中以验证能否克服对激素的抗拒性。所有这些研究最终将帮助医生了解什么是最适赫赛汀加化疗的方案来对付各种情况的乳腺癌。
我们应用赫赛汀治疗30例Her-2高表达到晚期乳腺癌病人，疗效满意，特别是本品可以提高肿瘤对化疗的敏感性使部分原来应用化疗无效的病人，再次获得缓解。赫赛汀目前在我国已经上市。
3、 C225（Cetuximab）商品名：爱必妥 通用名：西妥昔单抗 我院有售
是免疫球蛋白IgGl的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一
竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效。
临床上对121名经5Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者进行了调查，发现其中72%
经检查为EGFR阳性。加用与以前治疗无效时相同剂量的CPT-11。结果又有17%（21/121）患者获得PR和31%（37/121）获稳定。总的有48%患者获益。目前正在研究C225+CPT-11+5Fu+CF在绳索肠癌的一线治疗效果。最近，M.D.Andeson肿瘤中心Hong W.K.等人报道了96名化疗后转移或复发性头颈部肿瘤的治疗情况。在稳定和进展的患者中用C225加PDD4个疗程。结果稳定的患者中又有获24%（10/41）的有效率和61%（25/41）的稳定率；进展的患者中获23%（5/22）的PR率为27%（6/22）的稳定率。以上事实说明只要阻断了EGFR，就能重新获得对化疗的敏感性，EGFR抑制剂在一线联合化疗方案的使用有可能效果会更好。2004年FDA批准C225上市。
4、 Avastin (bevacizumab) 商品名：阿瓦斯丁
第一种抗血管生长药物，可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体
内播散。通过Ⅲ期临床试验说明能提高CPT11的疗效并延长病人的生存期。美国FDA在2004年已经批准用于结直肠癌的一线治疗。
四、 针对肿瘤血管生成的血管生成抑制剂
上世纪70年代初，哈佛大学的Folkman最早提出肿瘤生长的血管依赖性假说。目前已经成为被广泛承认的学说。上世纪90年代，美国NCI主要采用人脐静血管上皮细胞培养法，观察药物对细胞生长、管腔形成、细胞运动的抑制；也使用鸡胚囊膜等伴体内试验；Folkman等建立的家兔及大鼠眼角膜内肿瘤移植试验；此外，还建立了针对血管内皮细胞生长因子及其受体等测试方法。这些方法的进展大大推动了药物的发展。
近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌的热点之一，几乎每年皆召开这方面的专题讨论会。迄今已发展了不少血管生成抑制剂正在临床试用。Avastin单克隆抗体是第一个被美国FDA批准上市的血管生成抑制剂。抗血管生成剂的最大优点之一是它不会产生肿瘤耐药，在联合化疗中十分有利。
五、以芳香化酶为靶点的芳香化酶抑制剂
他莫昔芬（三苯氧胺）近30年来一直是乳腺癌激素治疗的标准药物。近年来发现作用机制不同的芳香化酶抑制剂对雌激素敏感的乳腺癌有明显疗效。它们不阻断雌激素的作用，但通过抑制雌激素合成的关雌激素合成的关键酶芳香化酶，影响雌激素合成而发挥作用。近年来美国FDA连续批准了三个芳香化酶抑制剂即来曲唑（Femara, letrozole）依西美坦（Aromasin, Exemestane）和芮宁德(Arimidx，Anastrozole)。三者均对绝经后晚期乳腺癌有效。近2-3年来资料表明晚期病人的疗效超过他莫昔芬；在辅助治疗中可以和他莫昔芬序贯应用，减少长期应用他莫昔芬导致的不良事件如子宫内膜癌和卵巢癌的发生。
六、我国正在开展的临床研究
我国首先开展了人参有产成分之一Rg3的临床研究，初步结果说明和常用抗治疗药合用有一定增效作用。新近完成的新生血管抑制剂YH-16经过多中心双目对比研究证明能有效提高临床疗效和延长病人的生存期。
七、展望：
内科肿瘤学是一门正在发展中的学科。肿瘤研究的各个领域所取得的进展如分子生物学研究、肿瘤发展过程中的调控、单克隆抗体、基因治疗等方面新药的研究都必然会促进临床内科治疗的进展。从以上讨论，不难看出肿瘤靶向治疗在短短几年内迅速发展成为一个丰富多彩的研究领域。这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效具有十分重要的意义。 在另一方面，很多药物也存在相当不良反应，临床经验也还不多。所以需要对病人、肿瘤、药物三方面特别深入了解，谨慎试用也很重要。我相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，内科治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，而且会给病人带来较大的裨益。