【摘要】 目地：为探讨阿甘定（阿德福韦酯/Adefovir dipivoxil/ADV）在临床抗病毒、保肝、抗肝纤维化的作用。方法：将慢性肝炎、肝炎肝硬化患者分为两组，阿甘定治疗组和苦参胶囊治疗组进行比较。结果：阿甘定治疗组HBV-DNA下降较快，转阴转阴比例较高，ALT正常和纤维化指标改善的效果都比较好。阿甘定对发YMDD变异的病例同样有效。结论：口服阿甘定方便，抗病毒作用可靠，并能改善肝功能，抗肝纤维化，无相关抗药性，耐受性和安全性良好，可作为临床抗病毒的首选药。
从2007年6月至2008年6月，临床上使用阿甘定(阿德福韦酯／Adefovir dipivoxil／ADV )后，发现乙肝患者HBV -DNA很快下降并转阴，转氨酶复常。公认拉米呋定和苦参素有较好的抗病毒作用，为进一步研究阿甘定临床疗效，我们采用阿甘定或阿甘定联用干扰素治疗慢性乙型肝，并设立对照组对比观察，重点观察其抗病毒、保肝、抗肝纤维化效果。
1 资料与方法
1．1 资料来源
我院门诊和住院的临床诊断符合研究入组原则的98名患者。
1．2 一般情况
人组98例乙肝患者中男性86例，女性12例，最小年龄16岁，最大68岁，平均年龄34岁。治疗组56例，其中慢性肝炎51例，肝炎肝硬化代偿期5例，25例HBeAg阳性，3例发生YMDD 变异；对照组42例，其中慢性肝炎39例，肝炎肝硬化代偿期3例，19例HBeAg阳性。
1．3 研究方法
采取随机、对照、回顾方法。
1. 3 ．1 临床诊断标准
按中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会于2005年联合修订《病毒性肝炎防治方案》的标准。
1．3．2临床治疗方案
治疗组56例，其中41例(包括10例HBeAg阳性) 患者单用阿甘定(福建广生堂药业有限公司研制，国药准字H 20070198) 组(10mg／日) ，另15例HBeAg 阳性患者给予阿甘定联合干扰素(迪恩安，辽宁卫星生物制品研究所300万u 或600万U 肌肉注射，开始半月每日注射以后隔日注射)。对照组42例，其中30例(包括7例HBeAg阳性)单用苦参素胶囊(江苏正大天睛药业股份有限公司200mg3次／日)，另12例HBeAg 阳性患者用苦参素联合拉米夫定葛兰素史克(中国)投资有限公司生产100 mg／日。治疗组和对照组所有病例均联合保肝药，肝功能改善后逐渐停用保肝药，肝功正常后仅用抗病毒药。
1．3．3观察项目
将乙肝病毒e抗原( HBeAg)，HB-DNA，转氨酶(ALT、AST)，胆红素升高，肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原( ⅢC )、IV型前胶原( Ⅳ C )、层粘蛋白(LN)、透明质酸(HA)作为观察指标。每治疗一个月复查一次HBV-DNA和肝功能，每3月复查一次HBeAg，肝纤维化指标。
1．3．4检测方法
HBV-DNA的检测用中山大学安达基因股份有限公司生产的乙型肝炎病毒( H B V ) 核酸扩增(PCR) 荧光定量检测试剂盒HBeAg的检测用北京北方生物技术研究所提供的乙型肝炎病毒e 抗原定量诊断试剂盒；肝纤维化指标检测用上海海研医学生物技术中心生产的免疫分析试剂盒。
1．4 统计方法
采用χ2检验、Fisher，Exact Test。
2 结果
2．1HbeAg
在治疗6个月时有效率依次为联用干扰素组>单用阿甘定组>对照组，阿甘定对HBeAg阴转用百分比分析似乎有效，联用干扰素后效果似乎更好，但无统计学意义P>0.05 。
2．2 治疗组HBV-DNA
在治疗早期就有应答，治疗1个月时半数以上的病例应答，单用阿甘定组与联用干扰素组疗效相似P >0．05可能因为联用干扰素组全都伴有HBeAg阳性有关，治疗组治疗6个月时就有90％的病例完全应答对HBV-DNA的应答与病毒滴度无明显关系(P>0．05)，但与HBeAg有关，HBeAg阳性时其HBV-DNA应答率低，HBeAg阴性时其HBV-DNA应答率高。治疗组HBV-DNA应答率高于对照组(表1)P<0．001。
2．3 单用阿甘定组
对转氨酶及黄疸早期生效6个月时全部复常， 疗效优于对照组(表2)P<0．05 。单用阿甘定与联用干扰素对肝纤维化改善似无明显关系，但治疗组对改善肝纤维优于对照组(表2)P<0．05。治疗组的肝炎肝硬化患者病情明显改善，对照组的肝炎肝硬化患者病情大多稳定，1例加重发展致失代偿而死亡。
2．4疗效与副反应
发生YMDD变异的3例患者对阿甘定全部应答。在口服阿甘定的所有病例中1例发生阵发性腹痛未停药，继续服药一个星期后腹痛消失，1例有脱发现象其余未见任何不良反应。
表1 治疗组与对照组HBeAg、HBV-DNA疗效比
|
组别 |
例数 |
治疗后HBeAg转阴数 |
例数 |
治疗后DNA转阴数 | ||||||
|
3m |
6m |
小计 |
1m |
2m |
3m |
6m |
小计 | |||
|
治疗组
对照组 |
25
19 |
4
3 |
9
4 |
13*
7 |
56
42 |
28
6 |
6
8 |
6
8 |
11
4 |
51**
26 |
注：两组比较，* P>O．05；**P< 0．001
表2 治疗组与对照组肝纤维化与ALT疗效比
|
组别 |
例数 |
治疗后肝纤维化改善数 |
例数 |
治疗后ALT正常数 | ||||||
|
3m |
6m |
小计 |
1m |
2m |
3m |
6m |
小计 | |||
|
治疗组
对照组 |
56
42 |
13
7 |
21
12 |
34*
19 |
56
42 |
26
11 |
21
13 |
6
9 |
3
2 |
56*
35 |
注：两组比较，*P>0．05
3 讨论
3．1阿甘定可有效使HBeAg转阴
Marcellin等在用ADV治疗结束时的HBeAg消失率及血清转换率为27％和20％，我们单用时阴转率达到30％，联用干扰素后可提高血清HBeAg阴转率。我们的研究结果比文献报道的要高， 可能与我们的病例较少，和或同时使用抗炎保肝药有关。
3．2 ADV一旦整合进病毒DNA，就能起到链终止剂作用，使服用ADV者的HBV-DNA水平迅速下降，不反跳。Delmas J等报道阿德福韦能抑制共价闭合cDNA 扩增，使HBV-DNA持续降低，在治疗过程中具有快速持续的抗病毒反应。Marcellin等用阿德福韦酯降低了血清的HBV-DNA水平，并使表面抗原转化。我们的研究证明其效果显著，也证明阿甘定对HBV-DNA有非常好的抑制作用。
3．3 阿甘定使血清ALT恢复正常
Marcellin等对慢性乙肝用阿德福韦酯治疗48wk后，导致了显著的组织学改善，使得转氨酶水平正常化。我们的研究显示ADV能有效的在抗炎保肝药协助下使ALT恢复正常，对照组同样使用抗炎保肝药疗效没有治疗组显著。
3．4 YMDD 变异的病例对阿甘定全部应答Delaney WE4th等研究YMDD变异的部分抵制，使对拉米夫定显示出高水平抵制， 然而阿德福韦是抵制这些变异的有效因子，Benhamou等以A D V治疗HBV前C区或P和核心启动子变异的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，疗程12周。结果HBV -DNA水平下降3．59log10，3例ALT恢复正常H。ADV无相关的抗药性及基因突变。
3．5 改善肝组织学表现(炎症坏死和纤维化)对各阶段乙肝患者有效，在HBeAg阳性和HBeAg 阴性的代偿期肝病患者，乃至肝硬化患者，长期应用安全有效。Marcellin等，也报道用阿德福韦酯治疗48后，导致了显著的组织学改善。Hadziyanms SJ等使用阿德福韦酯的患者大部分都降低了坏死性炎症和纤维化活动忙。
3．6 阿甘定的毒副作用较轻
对肾脏没有毒性。韦嘉等研究对阿甘定不良事件和安全性的分析显示，国产阿德福韦酯片(阿甘定)在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。
阿甘定在同类产品中具有易吸收、纯度高、质量稳定等三大优势，口服10mg／天，使用方便，疗效确切，有很好的安全性，可作为首选的一线抗病毒药药物。