点亮生命的精彩——维持治疗
意大利Humanitas临床研究所 费德里科·卡普佐（Federico Cappuzzo，SATURN研究主要研究者）
传统的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗采取“一线化疗→等待与观察→疾病进展后进行二线治疗”的模式，但一线含铂双药化疗因具有累积毒性而仅能给药4～6周期，另一方面有很高比例的患者在疾病进展后因症状和体力状态的迅速恶化而无法接受二线治疗。在这种背景下，一线化疗后立即以有效药物进行持续治疗的维持治疗模式应运而生，其目的在于延缓疾病进展和症状恶化，使患者保持较好的体力状态以耐受二线治疗，最终实现总生存（OS）的延长。理想的维持治疗药物除可有效延缓疾病进展外，还应具有良好的耐受性，使患者有机会从一线治疗的毒性中得以恢复，并且不应对生活质量带来不利影响。近年来公布的维持治疗研究大体可分为三类，分别应用二线化疗药、单抗类靶向药和表皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂（EGFR-TKI）进行。
作为常用的NSCLC二线化疗药物，多西他赛和培美曲塞已分别被尝试用于维持治疗。在费迪亚斯（Fidias）等人于2007年公布的研究中，一线化疗疾病无进展的晚期NSCLC接受随机分组，研究组患者立即应用多西他赛进行维持化疗，对照组在疾病进展后应用多西他赛作二线治疗，结果显示维持治疗较二线治疗的无进展生存（PFS）有显著延长，但OS无显著差异。JMEN研究在一线化疗后给予培美曲塞维持治疗或安慰剂，根据贝拉尼（Belani）等于2009年ASCO年会更新的生存数据，与安慰剂组相比培美曲塞维持治疗组PFS显著延长2.0个月，OS显著延长2.8个月，证实维持治疗模式确实可能带来生存获益。亚组分析显示，培美曲塞维持治疗可显著改善非鳞癌患者的生存期，但未能给鳞癌患者带来获益，亚裔患者接受培美曲塞维持治疗的获益也不甚明确[风险比（HR）=1.05]。此外JMEN研究中安慰剂组患者仅有19%在二线应用了培美曲塞，其维持治疗是否优于二线治疗尚待进一步证实。该研究一线化疗方案中不包括培美曲塞方案，一线应用培美曲塞的患者是否仍能从该药维持治疗中获益也值得探讨。
以厄洛替尼为代表的EGFR-
TKI通过阻断EGFR信号传导通路、抑制癌细胞存活而发挥抗肿瘤作用。基础研究曾表明，由化疗药物引起的细胞周期阻滞和致凋亡作用，可被后续应用的厄洛替尼所增强，由此可以设想，一线化疗后以厄洛替尼进行维持治疗有可能改善疗效。
全球多中心随机双盲对照研究SATURN研究旨在探索EGFR-TKI维持治疗疗效与安全性，共纳入889例一线化疗后疾病未进展的晚期NSCLC患者，随机分组后给予厄洛替尼150 mg/d维持治疗或安慰剂，直至疾病进展。结果厄洛替尼维持治疗显著改善了患者的PFS，将疾病进展风险显著降低了29%（图1），其中EGFR免疫组化（IHC）阳性患者疾病进展风险降低31%。亚组分析进一步揭示，厄洛替尼维持治疗带来的PFS获益具有广泛性，无论患者年龄、种族、病理类型和吸烟史如何，均可从厄洛替尼维持治疗中显著获益，先前被认为是EGFR-TKI非优势人群的鳞癌患者在接受厄洛替尼维持治疗后，疾病进展风险亦显著降低24%（图2）。在分子标志物分析中，EGFR突变型患者接受厄洛替尼维持治疗后，疾病进展风险大幅度降低90%，而即使是EGFR野生型患者也可经厄洛替尼维持治疗显著降低22%的疾病进展风险。
患者生活质量和安全性是衡量维持治疗合理性的重要关注点。在SATURN研究中，厄洛替尼维持治疗显著延迟了疼痛症状的出现，对其他各生活质量指标也无不利影响。在维持治疗组中发生率超过10%的不良反应仅有皮疹和腹泻，但达到3～4级的比例很低。
SATURN研究与其他维持治疗研究值得进行比较。在日本患者中进行的WJTOG0203研究对一线化疗后疾病未进展的晚期NSCLC患者给予吉非替尼维持治疗或安慰剂，结果维持治疗组PFS有显著延长，但OS未见显著获益。在该研究亚组分析中，仅有腺癌和吸烟患者可从吉非替尼维持治疗中显著获得生存益处。与SATURN研究相比，JMEN研究的基线特征有所不同，其中预后较好的亚裔和不吸烟患者的比例分别为32%和25.6%，高于SATURN研究中相应特征患者的比例（14%和18%），而预后较差的鳞癌患者比例低于SATURN研究（26.1%对38%）。此外，与厄洛替尼维持治疗不同的是，培美曲塞仅可改善非鳞癌患者的生存。SATURN研究中，厄洛替尼为具有较高治疗难度的患者群体带来了广泛的获益，其治疗价值值得肯定。
图1 SATURN研究中厄洛替尼显著延长患者的PFS
图2 厄洛替尼维持治疗可使各人口学和临床特征亚组患者显著获益
厄洛替尼通过阻断EGFR信号传导通路，在抑制肿瘤生长的同时也降低碱性成纤维生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子α（TGFα）等促血管生成因子合成，因而可能与抗血管生成药物具有一定的协同和互补作用。ATLAS研究共纳入近800例在一线化疗+贝伐单抗治疗后疾病未进展的晚期NSCLC患者（绝大多数为非鳞癌），随机分组后给予贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗+安慰剂治疗，与SATURN研究相似的是，在维持治疗阶段加入厄洛替尼后疾病进展也有显著的降低（HR=0.72，P=0.0012），并且年龄、种族、性别、吸烟史、体力状态等基线特征和一线化疗方案的选择均可从厄洛替尼维持治疗中获益。
基于SATURN、ATLAS和JMEN等维持治疗研究的结果，维持治疗可延缓肿瘤的进展，并很有可能延长患者的生存。维持治疗的决策应以个体化的思路进行，根据患者意愿（是否愿意放弃“治疗假期”、倾向接受口服或注射给药）、EGFR状态（表达、扩增和突变等）以及病理学类型等因素，决定是否采用维持治疗以及应用何种药物。
焕发生命的亮色——个体化治疗
北京肿瘤医院 王洁
自1990年代后期以来，含铂双药化疗逐步在NSCLC一线治疗领域中确立标准地位，同时也达到了其疗效平台，不管采用何种化疗方案，缓解率约为15%～36%，OS一般为8～10个月，一年生存率通常不超过30%～40%，其他非铂或三药治疗方案也未在此基础上有所进步，因此晚期NSCLC的一线治疗模式转变势在必行。
高龄患者对含铂双药化疗的耐受性较差，也是迫切需要一线治疗新选择的患者群体。本届ASCO年会上台湾学者公布的一项研究对比了厄洛替尼和长春瑞滨单药对老年患者进行一线治疗的疗效。该研究共纳入77例70岁以上的初治晚期NSCLC患者，随机分组后接受厄洛替尼或口服长春瑞滨进行一线治疗。结果表明，厄洛替尼组客观缓解率（ORR）优于长春瑞滨组（22%对13%），疾病控制率（DCR）也有占优的趋势（70%对56%），两组的至疾病进展时间（TTP）相当，耐受性均较好。
2008年公布的IPASS研究曾显示，对于不吸烟或少吸烟的亚裔患者，吉非替尼一线治疗的的PFS优于标准化疗，其中EGFR基因突变者疾病进展风险较化疗降低52%，而EGFR野生型患者疾病进展风险反而高于化疗。与IPASS研究同期公布的西班牙肺癌协作组（SLCG）研究也显示，厄洛替尼在EGFR基因突变患者中取得了非常优异的疗效，今年ASCO年会SLCG更新了这一研究的数据。该研究从2507例患者中经活检筛选出217例EGFR突变患者，并以厄洛替尼进行一线治疗，取得了ORR 70.6%、TTP 14.0个月、OS 27个月的优异疗效。完全缓解和部分缓解的患者经厄洛替尼一线治疗可分别取得58.7%和32.5%的3年生存率。分层分析显示，该研究患者群体中女性、EGFR 19位外显子突变和发生客观缓解的患者OS显著占优。基于该研究结果，SLCG已经在EGFR突变患者中启动随机对照研究，对比厄洛替尼与一线化疗的疗效，设计相似的OPTIMAL研究也正在我国进行。
鉴于EGFR突变状态对EGFR-TKI的一线疗效具有重要影响，而在临床实践中活检又具有一定难度，以易得的方式获得标本并得到可靠的EGFR突变检测结果对EGFR-TKI的一线应用具有重要的推动作用。我院尝试使用外周血DNA检测EGFR突变状态，成果于近期发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上，该研究共纳入230例晚期NSCLC患者，分别留取了肿瘤活检和外周血进行EGFR突变检测，并对一线治疗的疗效进行了随访。结果发现，外周血突变阳性者与肿瘤活检符合率为80%左右，而外周血突变阴性者有90%左右与活检结果相符，两种检测方法下患者的预后和疗效数据也显示了较好的一致性。
目前国内外研究中外周血与活检的EGFR突变检测符合率均在70%～90%左右，活检仍是金标准；当无肿瘤组织供检测时，应谨慎对待外周血EGFR突变检测结果，阳性结果有助于选择EGFR-TKI，而得到阴性结果者也应结合临床特征进行决策。外周血突变检测的临床价值有望在前瞻性对比研究中得到进一步验证。
普照生命的感动——二线治疗
上海交通大学附属胸科医院 陆舜
二线化疗与EGFR-TKI已在经治NSCLC患者中建立稳固的地位，近年来部分小分子多靶点靶向药物也在此类患者中进行了探索。在Ⅱ期研究中，与吉非替尼相比凡德他尼无论在患者总体还是在各个亚组中，均显示出降低疾病进展风险的优势。本届ASCO年会上，应用多靶点靶向药物凡德他尼进行二线治疗的三项研究ZEST、ZEAL和ZODIAC相继发布，进一步对比了凡德他尼单药或联合化疗与现行二线治疗的疗效。
ZEST研究共纳入超过1200例经治NSCLC患者，随机分组后以厄洛替尼或凡德他尼单药进行治疗，两组患者基线特征与后续治疗平衡良好。结果显示，凡德他尼在PFS、OS、ORR和症状控制等多项疗效指标方面均未优于厄洛替尼，根据性别、种族、吸烟史、抗VEGF治疗史、分期、病理类型和转移状况等进行的各亚组分析中，凡德他尼组PFS和OS均未显著优于厄洛替尼。在安全性方面，凡德他尼组腹泻、高血压和QT间期延长等不良反应发生率高于厄洛替尼组。预先设定的非劣效性分析仅显示凡德他尼在PFS和OS方面与厄洛替尼具有非劣效关系。
ZEAL和ZODIAC研究则分别比较了二线化疗单药与联合凡德他尼的疗效。培美曲塞联合凡德他尼后，PFS和OS均较培美曲塞单药未显著延长，而多西他赛联合凡德他尼后虽然PFS显著延长了0.8个月，但OS亦无显著改善。
上述三项研究表明，在二线化疗基础上加用凡德他尼仅能带来微小的额外获益，从凡德他尼治疗中获益的预测因素尚不明确，厄洛替尼的二线疗效也未被凡德他尼所超越，因此凡德他尼单药或联合化疗的治疗价值尚无法得到确立。
EGFR-TKI用于二线治疗时是否需要根据EGFR突变状态筛选患者是令人感兴趣的问题。在BR.21研究中，厄洛替尼用于经治患者的疗效在各临床特征亚组中均较安慰剂有优势，即使对于EGFR野生型患者，厄洛替尼组的OS也较安慰剂占优。ASCO2009 年会公布的一项日本研究共纳入30 例 EGFR 野生型的经治NSCLC 患者，经厄洛替尼二线治疗获得了60.0%的DCR，PFS 和OS 分别为2.1 个月和8.6 个月，其OS 数据与BR.21 研究中EGFR 野生型患者的OS（7.9 个月）相仿。厄洛替尼的治疗浓度对野生型 EGFR 也有充分的抑制，可能是获得上述疗效的基础。该研究作者指出，对于EGFR 野生型经治患者，厄洛替尼的疗效也与 TAX317 研究中多西他赛二线标准化疗数据（OS 7.0 个月， TTP 2.5 个月）相当，巩固了厄洛替尼在二线治疗领域中的地位和价值。
厄洛替尼联合放疗研究进展
山东省肿瘤医院于金明
在个体化治疗的大背景下，今天的影像学和放疗手段与分子诊断和靶向治疗正在发生越来越多的渗透。ASCO 2009 年会上的一些进展充分体现了这一趋势。
PD153035 是一种与 EGFR-TKI 具有相似结构和相同细胞内激酶受体的化合物，经C11 标记后可作为高选择性PET/CT 显影剂。我院应用C11-PD153035 作为显影剂检验EGFR 表达状态，并指导EGFR-TKI 治疗，发现该显影剂显像与肿瘤组织EGFR IHC 一致性很高，并可能对 EGFR-TKI 的疗效具有一定预测价值，该研究结果在本届ASCO 年会上公布。
对于不可切除的Ⅲ期NSCLC，标准的同步放化疗（CRT）复发率较高。ASCO 年会公布的一项西班牙研究对CRT 后未发生疾病进展者应用厄洛替尼，尽管患者全部为白种人，绝大多数有吸烟史且以鳞癌为主，厄洛替尼治疗仍获得了90.6%的DCR 和18.7 个月的OS，且耐受性很好。同期公布的一项美国研究在诱导化疗阶段加用贝伐单抗，并在放疗后给予贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗，初步得到58%的一年PFS 率和 79%的一年生存率，优于历史对照，表明厄洛替尼与贝伐单抗加入CRT 方案可能有较好的放射增敏作用。另一项研究中ⅢA/ⅢB 期患者应用新辅助化疗+厄洛替尼后手术，并给予术后CRT 和厄洛替尼维持治疗，有46%的患者降期至pN0~1，可评估患者的PFS 达41.8 个月，3 年生存率高达 69%，整个治疗阶段均未发生4 级不良反应。
总结
个体化治疗的理想与现实
广东省人民医院 吴一龙
随着个体化治疗的发展，依据肿瘤病理类型和分子标志物进行治疗决策已成为现实。根据个体化治疗的思路和JMEN研究在不同病理类型的患者中得到的数据，可以看出并非所有患者均适合接受维持化疗。SATURN研究中各种临床特征的患者均从厄洛替尼维持治疗中获益，同时显示腺癌和EGFR突变患者有更大的获益幅度。
从西班牙SLCG研究的数据来看，具有EGFR突变的患者接受厄洛替尼一线疗效可获得非常优异的疗效，而FAST-ACT（一线化疗周期内序贯厄洛替尼+维持治疗）也有望为NSCLC一线治疗带来新的模式。未来，维持治疗等新模式还有很多课题有待我们探讨，例如EGFR突变患者厄洛替尼应用时机的优选（单药一线或维持治疗）、EGFR-TKI耐药的后续治疗、早期和局部晚期EGFR突变患者的治疗决策等。可以预见，个体化治疗的大潮必将进一步使NSCLC的一线治疗发生意义更为深远的变化。