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地西他滨--用于骨髓异常增生综合征新药

2009-08-18 17:34:34 作者：新特药房来源：中国新持药网浏览次数：361 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 导读：地西他滨--骨髓异常增生综合征新药,核苷酸类似物，开发中的抗肿瘤药地西他滨（decitabine）地西他滨--骨髓异常增生综合征新药药理作用: 核苷酸类似物，开发中的抗肿瘤药。简要评述 ...

导读：地西他滨--骨髓异常增生综合征新药,核苷酸类似物，开发中的抗肿瘤药地西他滨（decitabine）

地西他滨--骨髓异常增生综合征新药
药理作用: 核苷酸类似物，开发中的抗肿瘤药。
简要评述：多种肿瘤细胞系中都发现了肿瘤抑制基因的转录失活，其中部分原因是由于dna的甲基化，因此dna甲基转移酶是抗肿瘤药开发的一个重要靶点。地西他滨（decitabine）的化学名为5-氮杂-2′-脱氧胞苷（5-aza-2’-deoxycytidine），该药物是一种dna甲基转移酶抑制剂，可以降低dna的甲基化，使关闭的肿瘤抑制基因重新开始转录。最近有人研究了地西他滨对骨髓瘤细胞系的作用。应用地西他滨、丁酸钠或曲古柳菌素a（atrichostaina）对5种骨髓瘤细胞系（arh7-7、hs-sultan、opm-2、rpmi   8226、u266）进行体外处理，结果发现这三种药物都可以重新激活hs-sultan细胞stat-1基因的表达，而且处理后的hs-sultan细胞对干扰素-α的反应灵敏性增强（以前的研究表明，除了hs-sultan细胞外，其余4种细胞系均呈现stat-1、stat-2、stat-3和stat-5基因的持续表达，但hs-sultan细胞系中却检测不到stat-1基因的表达）。进一步研究显示，hs-sultan细胞经地西他滨（1μm）或丁酸钠（1mm）预处理72小时后，干扰素-α（310、1250、5000   u/ml）对细胞的增殖抑制作用明显增强。经地西他滨预处理的细胞，在上述三种剂量的干扰素-α作用下，增殖抑制的百分比分别为66.0±17.3%、73.4±10.1%和83.2±6.5%。而未经地西他滨预处理的对照组细胞经干扰素-α作用后增殖抑制的百分比分别为34.6±10.9%、43.3±11.5%和52.1±7.0%，经丁酸钠预处理的细胞增殖抑制的百分比分别为63%、35%和79%。该研究结果提示地西他滨可能是一种潜在的化疗增敏剂。
   选择未接受过化疗的ⅳ期非小细胞肺癌患者进行临床试验，患者接受地西他滨静脉输注，剂量为200-600mg/m2，每5-7周接受一次治疗。6名患者接受2个周期的地西他滨治疗后，中位存活时间超过16个月，其中一名患者经过5个周期地西他滨治疗和1个周期长春地辛的治疗，存活时间达81个月。地西他滨首先显示出诱导分化作用，其后出现抗肿瘤作用。1/3参加试验肺癌病人的肿瘤组织标本中检测到维甲酸受体rarβ受体的甲基化。这可能是地西他滨可以发挥作用的一个重要原因。
   另外，有人研究了地西他滨对镰刀细胞贫血症的治疗作用。7名镰刀细胞贫血症患者接受地西他滨治疗（一个疗程为0.3mg/kg/day，每周5天，持续2周，观察4周，此后进行第2疗程，治疗方案同上）。结果表明，最后20周的治疗期间，患者平均血红蛋白浓度和胚胎型血红蛋白（fetal hemoglobin）浓度分别为8.72±0.64g/dl和15.2±3.12%，而治疗前水平分别为7.41±0.96g/dl和4.37±4.16%。在几个疗程之后，患者的hbf持续升高，即使在其中5名患者用药剂量已经减少的情况下也如此。这可能是由于可以合成hbf的网织红细胞增加的缘故。研究中未观察到药物的累积毒性，因此疗程间隔时间可以进一步缩短。
    对124名骨髓异常增生综合征患者进行重复低剂量地西他滨治疗，这些患者高龄（平均年龄70岁）、高危同时伴有染色体的异常。结果显示，相当数量的患者治疗后出现细胞遗传学反应。经过3个疗程的治疗，31%（19/61）染色体异常的患者出现细胞遗传学mr（major response），反应持续的中位时间为7.5个月。亚组分析表明，细胞遗传学低、中以及高危组的反应率分别为60%（3/5）、20%（6/30）和38%（10/26）。而上述各组的中位存活时间分别为30、8和13个月。