导读：新辅助内分泌治疗的主要目的是降低雌激素受体阳性乳腺癌的分期，从而避免乳房切除，或者使之前不可手术的乳腺癌变为可手术。在晚期的乳腺癌，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑(瑞斯意)、来曲唑已表明两者优于或等

背景
当前．新辅助内分泌治疗的主要目的是降低雌激素受体阳性乳腺癌的分期，从而避免乳房切除，或者使之前不可手术的乳腺癌变为可手术。在晚期的乳腺癌，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑已表明两者优于或等于他莫昔芬的疗效。少量的研究已提示这些药物作为肿瘤较大的老年女性乳腺癌患者的新辅助治疗可能比他莫昔芬更有效。早期绝经后的乳腺癌患者辅助性内分泌治疗试验(ATAC)已证明阿那曲唑(瑞斯意)比他莫昔芬或阿那曲唑(瑞斯意)和他莫昔芬两者联合显著提高了无病生存期。以此为背景，术前新辅助治疗直接使用阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑(瑞斯意)与他莫昔芬联合试验(IMPACT)的主要目的是比较阿那曲唑和他莫昔芬和需要乳腺切除的绝经期乳腺癌患者转为保乳术的相关疗效
目的

本试验(IMPACT)的主要目的是比较新辅助治疗阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑和他莫昔芬联合在外科手术前对绝经后雌性激素受体阳性、侵润性、无转移的乳腺癌患者的临床和生物学效果。
条件

病人来源于英国、德国的十九个肿瘤中心。人组时间：1997年10月至2002年10月。
7方法

Ⅲ期、随机、双盲、双模拟、多中心试验。
对象

外科手术前绝经后雌性激素受体阳性、侵润性、无转移的女性乳腺癌患者。
干预

入组患者在外科手术前l2周按1：1：1的比例随机分配为接受阿那曲唑(瑞斯意)1mg／d和他莫昔芬安慰剂组：他莫昔芬20mg／d和阿那曲唑安慰剂组；阿那曲唑1mg／d和他莫昔芬20mg／d联合组。所有确认为侵袭性组织学和ER阳性的患者，完成基线临床测量(二维、使用测量器)和乳腺B超测量(二维)并记录：随即进行空芯针穿刺病理活检和采集血液标本。开始治疗2周后，患者重复进行基线临床测量器二维测量和采集血液标本，进一步空芯针活检。治疗6周后重复临床和乳腺B超测量。治疗l2周后于外科手术切除前，最后行临床和乳腺B超测量、采集血液标本。保乳术和乳房切除且腋窝淋巴结侵犯的患者在术后要进行术后放疗，年龄小于70岁腋窝淋巴结受累或有其他高危病理因素的患者要进行术后辅助化疗。人选标准：未经治疗的绝经后的女性患者。空芯针病理活检证实侵润性变病、ER阳性、临床或B超可测量的、可手术或有潜在手术可能的局部晚期、没有远处转移的乳腺癌。也包括那些可进行保乳手术和需要乳腺切除的女性乳腺癌患者。排除标准：包括用新辅助内分泌治疗不可逆的考虑不可手术的肿瘤、炎性乳腺癌、同时发生严重的内科疾病、最近应用过内分泌相关治疗、近10年内患有浸润性恶性肿瘤、30天内用过临床研究药物、任何医学或精神状态导致不能签署知情同意书者

评价指标

主要终点指标：比较他莫昔芬与阿那曲唑(瑞斯意)或他莫昔芬和阿那曲唑(瑞斯意)两者联合治疗3个月后临床肿瘤的客观缓解率(objectiveresponse，OR)。OR包括完全缓解(completeresponse，CR)和部分缓解(partialresponse，PR)。次要终点指标：比较测定各治疗组在治疗2周和3个月后的肿瘤生物学改变。包括评估特殊的Ki．67染色的增殖。

主要结果

全组330例患者人组，中位年龄73岁。接受阿那曲唑(瑞斯意)治疗组113例；他莫昔芬组108例；联合组109例。中位随访时间13周；最后一个病人的末次随访时间是2003年6月。各组间在病人特征和人口统计等方面大致均衡。确认肿瘤ER阳性率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和阿那曲唑与他莫昔芬联合组分别是98％、99％和96％。(1)客观缓解率临床测量(测径法)的OR率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和联合组分别是37％、36％和39％，各组间差异没有统计学意义。超声测量的OR率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和联合组分别是24％、20％和28％。各组间差异也没有统计学意义。在基线由外科医生评估认为需要乳房切除(亚组)的124例患者中，OR在阿那曲唑(瑞斯意)组是39％，他莫昔芬组是28％，联合组是36％，差异没有统计学意义。阿那曲唑组与他莫昔芬组比值比是1．67(95％C10．65～4．28，P=0．28)。联合组与他莫昔芬组比值比是1．44(95％C10．55～3．79，P=0．46)。(2)从需要乳房切除转为保乳术的变化220例患者(67％)在外科治疗前基线评估需要乳房切除和保乳术；其中，124例(56％)被认为需要行乳房切除术；96例(44％)适合行保乳术。在基线被认为需要乳房切除的124例患者中，阿那曲唑组有44％患者完成了保乳术而他莫昔芬组是3l％(比值比1．75，95％C10．70～4．38，P=O．23)，联合组完成保乳术为24％(差异没有统计学意义)。不是所有被医生认为适合保乳的患者都接受了保乳术，在经阿那曲唑、他莫昔芬和联合药物治疗后，肿瘤消退达到了足以进行保乳术的，分别是46％、22％和26％。在医生认为适合保乳术的患者，阿那曲唑与他莫昔芬相比差异有统计学意义(比值比2．94，95％CI1．11～7．81，P=0．3)，他莫昔芬与联合组相比差异没有统计学意义(比值比1．24，95％C10．44～3．53，P=0．68)。(3)ER表达水平与缓解的关系仅有4例患者的ERH—scores较低，在1—20之间，因此我们根据H—scores四分值分析了ER水平在客观缓解率的效果。我们为OR选择了相适应的逻辑线性回归的模型，用基线的ER作为共变量。总的来说，ER水平高者缓解更好且差异有统计学意义(P=0．02)。在阿那曲唑组、他莫昔芬组、联合组分别是P=0．76、P=0．38、P=0．02。(4)Her一2过表达肿瘤的缓解239例患者可评价患者，34例(14％)Her一2阳性，其中一例EGFR阳性。OR在阿那曲唑组是7／12(58％)，他莫昔芬组是2／9(22％)，联合组是4／13(31％)。用Fisher精确法检验，阿那曲唑组与他莫昔芬组相比差异没有统计学意义，(比值比4．90，95％C10．53～63．22，P=0．18)。由于病例数少，这个分析的效能较低：联合组与他莫昔芬组相比差异也没有统计学意义。(5)耐受性和不良事件所有治疗组的耐受性都是好的，各组最常见的不良事件是发热，由于发生率较低而没有差异有统计学意义的倾向，在阿那曲唑组是18％，他莫昔芬组是26％，联合组是28％。仅阴道分泌物的差异有统计学意义，阿那曲唑组是0％，他莫昔芬组是6％，而联合组是8％。血栓栓塞事件(记录时间从新辅助治疗期间至外科手术后30天)，阿那曲唑组没有病例发生，他莫昔芬组发生2例，而联合组发生3例，全体5例中4例是发生在手术后30天内

结论

新辅助阿那曲唑在雌激素受体阳性、可手术的绝经后的女性乳腺癌患者的疗效和耐受性与他莫昔芬相当，但这个临床结果的假说要作为新辅助长期预测的结果尚不充足。

评论
第三代非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑(ANA)，在乳腺癌临床实践中，相继完成了早期乳腺癌术后辅助治疗的ATAC试验、晚期复发转移乳腺癌一线解救治疗的027及030试验以及本文介绍的术前新辅助治疗IMPACT试验。至此，阿那曲唑的临床试验已覆盖应用于乳腺癌药物治疗的所有阶段。它们都是以内分泌治疗的标准药物他莫昔芬(TAM)为对照，取得了等于或好于他莫昔芬的治疗效果。新辅助治疗的目的是降低乳腺癌分期、争取更多的保乳手术因此新辅助治疗除要评价有效率(OR)之外，还要了解在基线检查认为需行乳房切除术的患者中．经过新辅助治疗后，有多少比例转为采用保乳手术。文章提供了两个数据，一个是实际完成的保乳手术比例，另一个是外科医生判断可行保乳手术的比例前者在阿那曲唑及他莫昔芬之间没有差异，后者却是阿那曲唑好于他莫昔芬，P=0．003。结论显得模棱两可。其实是否可行保乳手术．不管在基线检查时，还是在新辅助治疗结束时，都会带有医生的主观色彩。例如在他莫昔芬组治疗3个月后，医生认为只有22％患者适合保乳手术，但实际上却有31％患者接受了保乳手术。其次，本组都是中位年龄已在70岁以上的老年妇女，患者的自身情况也会左右他们是否接受保乳手术。因此像文章中这样的两个数据比较．可能会影响疗效的清晰表述。如果在研究方案中先制定一个局部肿瘤适合保乳手术的标准．在新辅助治疗前后都以此划线分类，就可排除非肿瘤因素对保乳比例的影响。这种例子在其他场合也能够见到．例如在肿瘤化疗的升白细胞药及升血小板药的研究中，就不宜用输血及输血小板的次数和是否按时应用下一周期化疗来衡量其效果．因为这些指标都与医生个人的经验及习惯不无关系。如果改用化疗周期第21天、全血细胞计数是否恢复到正常水平来评价，那就比较客观。紫杉醇治疗较蒽环类敏感者pCR比例显著降低。如何个体化确定蒽环类联合紫杉类新辅助化疗人群非常重要。根据该研究获得的蒽环类4个周期新辅助化疗的pCR列线图．可以准确预测续贯4个周期紫杉醇新辅助化疗的pCR比例预计单用蒽环类pCR<14％的患者．续贯联合紫杉醇的实际pCR比例为7．5％：预计pCR≥38％者．实际pCR比例为85％：预计pCR14％一38％之间者．实际pCR比例紫杉醇周疗者达50％．而紫杉醇3周治疗者仅27％表明对化疗中等敏感的患者自紫杉醇的最佳用药方案——周疗中获益最大．而对化疗高度敏感患者自紫杉醇治疗获益与用药方案无关：对蒽环类不敏感的患者即使续贯联合紫杉醇治疗．获得pCR的机会仍然很小．应该考虑联合分子靶向治疗药物乳腺癌全身治疗的主要目的是改善生存、提高总生存率．但总生存率受多种因素的影响、需要大样本和较长的随访时间早期辅助治疗的多个研究显示．无远处转移生存率FDM的改善早于总生存率的改善：即使有早期FDM的差异．明确的生存率差异仍需要随访10年的时间来观察：在早期乳腺癌的研究中．FDM是一个更好、更容易达到的临床终点；FDM可早期评价药物的临床疗效．并可使有效药物尽快应用到临床实践因此．FDM已成为总生存率的可靠预测因素。此外．新辅助化疗获得pCR的患者预后改善．但大部分患者属于病理部分缓解．不同程度的的生存获益亦需进一步的研究。该研究获得的新辅助化疗后5年、10年FDM列线图包括新辅助化疗后手术时残留病灶的大小、淋巴结转移数目、组织学分级和类型、ER状况，较好地反映了临床需求新辅助化疗前采用空芯针活检取材进行病理分析是必需的．据此进行病理诊断和生物学指标如ER、PR、Her2等检测以及乳腺癌基因组学研究已得到肯定相信该研究获得的预测新辅助化疗pCR和FDM列线图会为乳腺癌的个体化新辅助治疗(化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗)提供良好的平台。