贝伐单抗与不同化疗药物联用的安全性与有效性

  先前发表的ECOG 4599研究和AVAiL研究分别证实贝伐单抗与紫杉醇+卡铂和吉西他滨+顺铂方案联合后可改善非鳞癌NSCLC的一线疗效。在现实的临床工作中，NSCLC的一线治疗方案具有多样性，贝伐单抗与各种化疗方案能否同样安全、有效地联合用于一线治疗，是具有重要临床意义的课题。

  大型Ⅳ期临床研究SAiL旨在检验贝伐单抗与各类一线化疗方案联合的安全性与有效性，纳入超过2000例局部晚期或复发性非鳞癌NSCLC患者。与ECOG 4599研究不同的是，SAiL研究接受体力状态（PS）评分为2的患者入组，并允许预防性应用抗凝剂。与贝伐单抗联合的一线方案除铂双药化疗外，还涵盖了单药、三药及不含铂的双药化疗等，比较接近现实的临床应用。

  表 老年患者应用贝伐单抗的三级及以上不良反应发生率很低，且并未明显高于65岁以下者图

 SAiL研究的疗效数据超越了ECOG 4599和AVAiL研究，实现了新的迈进

  安全性分析显示，SAiL研究中发生的贝伐单抗相关性不良反应绝大多数均仅为1～2级，各类3级不良反应的发生率除血栓事件外均不超过2%（表）。出血事件以短暂的鼻衄最常见，而肺出血和颅内出血发生率均只有0.3%。各类一线化疗方案与贝伐单抗联合后3级以上特异性不良反应发生率相似，均在6.4%～9.5%之间，其中3级以上出血和高血压分别不超过2%和1%。

  SAiL的疗效分析显示，基于顺铂或卡铂的双药方案、单药和不含铂双药方案联合贝伐单抗后，至疾病进展时间（TTP）均稳定在7.2～7.8个月，总生存（OS）期除样本量小的不含铂双药方案组外，均达到14.6～15.3个月，患者总体的TTP和OS据初步估算分别为7.8和15.3个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到50.8%和88.7%。

  SAiL研究的患者基线特征与ECOG 4599和AVAiL研究相似，因此结果具有可比性。SAiL研究超过50%的ORR突破了既往研究中30%～35%的水平，其OS更在ECOG 4599和AVAiL 12.3～13.6个月的基础上实现了新的迈进（图）。在安全性方面，尽管SAiL研究纳入了更具挑战性的PS=2的患者，并有4.3%的患者使用了抗凝剂，3级以上不良反应发生率仍保持在很低的水平，其中3级以上出血和高血压的发生率甚至低于ECOG 4599研究。另一方面，SAiL研究中各类不同化疗方案与贝伐单抗联合后均可获得优异的疗效与良好的安全性，这无疑大大增加了贝伐单抗在NSCLC一线治疗中配伍的灵活性。

  老年患者应用贝伐单抗同样可安全获益

  65岁以上的老年患者占晚期NSCLC患者总数的65%以上，但因为老年人往往不愿接受或不能耐受全身治疗，对延长生存经常不报积极的期望，因此多被排除在晚期肺癌的临床研究之外。此外，老年患者经常伴有心血管疾病，贝伐单抗能否安全用于这一群体也令人关注。

  SAiL研究纳入了600余例超过65岁的老年患者，该亚组的疗效与安全性数据在本届WCLC上同期公布。从基线特征来看，老年亚组的性别、PS评分、分期、转移部位和病理类型等预后因素的构成大体与65岁以下患者相仿，同时接受心血管疾病治疗的比例接近一半，明显高于65岁以下患者组。然而较高的心血管疾病共患率并未影响老年亚组对贝伐单抗的耐受性，该组平均接受了7.5周期的贝伐单抗治疗，与65岁以下组平均8.5周期的治疗时程相近。两组贝伐单抗相关性不良反应（包括充血性心衰、高血压和血栓栓塞等心血管事件在内）的总发生率和3级以上反应发生率均很低，且数值大体相当（表）。老年亚组应用贝伐单抗的TTP和OS分别达到8.3个月和15.3个月，与65岁以下患者组的相应数据（7.6个月和15.2个月）基本一致。

  由此可见，老年晚期非鳞癌NSCLC患者应用贝伐单抗同样可以获得优异的疗效，对其耐受性不亚于较年轻的患者，较高的心血管疾病共患率并未构成贝伐单抗治疗的障碍，也印证了ARIES研究中高龄患者应用贝伐单抗的良好安全性数据。

  探索贝伐单抗疗效的预测因子

  近年来部分假说认为，接受贝伐单抗后发生高血压可能表明VEGF介导的信号传导通路被有效抑制。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的一项对ECOG 4599研究进行回顾性疗效分析研究，结果贝伐单抗组新发高血压者有获益更大的倾向，而仅行化疗者疗效与高血压不相关。其他抗血管生成药物亦有类似报道。

  SAiL研究中有26.2%的患者接受贝伐单抗后发生了不同程度的高血压，该组患者的中位OS长达18.8个月，数值明显优于无高血压者12.9个月的中位OS，这种疗效优势同样体现在TTP上（8.7个月对7.2个月）。从基线特征来看，新发高血压者接受心血管疾病治疗的比例并未明显高于无高血压者，而且两类患者的各项预后因素构成也没有明显的差别，因此接受贝伐单抗后新发高血压似与基线心血管疾病状况无关，可能是疗效的独立预测因子。

  应当指出，SAiL研究中新发高血压98%以上为1～2级，并且未明显增加任何其他3级以上不良反应（包括充血性心衰、血栓栓塞在内）的发生率，其中85%的患者在接受常用降压药后高血压可消退或缓解，因此高血压并不构成贝伐单抗的治疗障碍。

  与血管生成相关的分子标志物及其基因单核苷酸多态性（SNP）状态对贝伐单抗疗效的预测价值是近年的热点。2008年一项研究发现ECOG 4599研究中基线血清VEGF水平高的患者接受贝伐单抗后，缓解率显著高于仅行化疗者。今年ASCO年会公布的一项研究表明，IL-8、VEGF和ICAM基因具有某些特定SNP组合的患者接受贝伐单抗后，在缓解率、PFS和OS方面可能较仅行化疗具有更大的优势。此类研究虽然尚未得出有临床指导意义的结论，但仍是未来值得努力的研究方向。