血管生成是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要因素,因此肿瘤血管生成已成为抗肿瘤治疗的新靶点。与传统的肿瘤治疗相比,抗肿瘤血管生成药物主要针对已经启动的新生血管,故具有特异性。而且血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故有剂量小、疗效高、一般不造成骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等不良反应的优势;内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性。 中医药在肿瘤治疗领域中有其独特的功效,无论在抑制或杀伤肿瘤细胞方面,还是术后调理,减轻放、化疗不良反应,改善症状和体征,提高生存质量等方面,均发挥了重要的作用。近年来,随着对抗肿瘤新生血管形成机制的深入研究和对肿瘤血管生成抑制剂的开发,许多研究者在探讨中药抗肿瘤作用机制的研究中,对部分中药或其有效成分抑制肿瘤新生血管生成的作用机制进行了研究,并取得了一些进展。
参一胶囊 参一胶囊系我国研制的一类抗癌新药,其有效成分为人参皂苷-Rg3。人参皂苷一Rg3是存在于中药人参中的四环三萜皂苷,是人参的有效化学成分。人参皂苷一Rg3抑制Lewis肺癌瘤体生长的同时,对肿瘤诱导的新生血管形成同样有明显的抑制作用。苏拉明是最早被研究的抗肿瘤新生血管形成的药物之一,其抗新生血管活性是通过抑制b—FGF产生而发挥作用的。实验研究结果表明,Rg3同样具有与苏拉明类似的抗新生血管作用。此外,采用体外鸡胚毛尿囊膜(CAM)实验观察到Rg3对CAM血管形成具有明显的抑制作用,更是直接证实Rg3具有抗新生血管形成的作用。因此可知,Rg3可明显抑制Lewis肺癌的生长,其抑瘤作用可能部分是因为通过抑制了肿瘤诱导的新生血管形成而发挥作用。 研究发现,人参皂苷-Rg3虽对血管内皮细胞增殖没有直接的影响,对胃癌细胞增殖亦没有影响,并且经过人参皂苷-Rg3作用后的胃癌细胞条件培养液不影响对血管内皮细胞的促增殖作用,但人参皂苷一Rg3能抑制胃癌细胞条件培养液诱导的血管内皮细胞增殖。其机理可能是通过下调增殖期血管内皮细胞相关因子受体的表达,使血管内皮细胞对肿瘤细胞分泌的生长因子的敏感性降低,从而影响血管内皮细胞的增殖。有报道人参皂苷一Rg3对肺癌细胞条件培养液诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用。另有研究认为,人参皂苷-Rg3是通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白质的表达,阻滞肿瘤新生血管的形成,从而抑制肿瘤生长和转移。
苏木抗癌有效成分 恶性肿瘤特异生长因子(Tumorspecific growth factor TSGF)是恶性肿瘤细胞及周边毛细血管大量扩增的物质基础,具有恶性肿瘤的特异性。恶性肿瘤形成早期,即释放到血液中,并达到一定的浓度,而对非恶性肿瘤细胞及血管增生无明显的作用;临床研究表明:经化疗和手术后的病人TSGF明显降低,具有较高的临床应用价值。因此有人将TSGF作为一种新型与血管增生有关的广谱肿瘤标记物,来进一步探求苏木抗癌有效成分CAE—B的抗癌机理。实验室研究显示,正常鼠血清TSGF值明显低于荷瘤鼠,呈显著性差异。说明鼠体内移植性肿瘤同样产生TSGF,并促使血管增长引起肿瘤发生、长大。经过CAE.B药物作用后,荷瘤鼠血清TSGF值显著降低,说明CAE.B阻碍肿瘤引发周围血管增生,从而抑制肿瘤的生长、发展。
乌索酸 乌索酸(Ursolic acid,uA)是从忍冬科植物陆英中提取的抗肝炎成分,又名乌苏酸、熊果酸,属五环三萜类化合物。它在自然界分布很广,如存在于杜娟花科植物熊果的叶、果实中,玄参科植物毛泡洞的叶中,以及木犀科植物女贞的叶中等。UA具有广泛的生物学效应,近年来发现它不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且对多种恶性肿瘤细胞如P.388和L1210白血病细胞、A.549人肺腺癌细胞有抑制生长作用。Sohn.KH等以鸡胚胎绒毛膜试验模型研究UA的抗血管作用,发现UA抗新生血管形成的有效浓度为4nmol/egg,ID50为10nmol/egg。该浓度下无细胞毒作用,UA抑制血管内皮细胞增殖的ID50为51amol/L。结果表明uA是很强的血管生成抑制剂。此外,uA的毒性小,抗肿瘤活性广,包括抗突变、抗促癌、抗氧化、抗血管生成和诱导癌细胞分化等作用。 金雀异黄素 金雀异黄素可抑制动物肿瘤生长,对人体皮肤癌、乳腺癌生长也有抑制,其机制可能与提高机体免疫能力、抗氧化和抑制血管增生有关,美国已将金雀异黄素作为抗肿瘤治疗专题TOPIC癌治疗药物列入临床研究发展计划。
鲨鱼软骨提取物 近十年来,不同实验室从不同的鲨鱼软骨中获得了相对分子量大小不一,生物活性亦有差异的鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF),但它们都具有抑制血管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。有人从我国沿海鲸鲨软骨中提取分离了两种高度纯化了的血管生成抑制因子SCAIFl和SCAIF80,它们对内皮细胞的增殖与迁移具有显著的抑制活性,对鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成也有明显的抑制作用,并且都呈现剂量依赖关系。进一步实验研究表明,鲨鱼软骨提取物在体91、对短期培养的人脐带静脉内皮细胞增殖具有明显的抑制作用,其抑制作用主要发生在细胞周期的s期,进一步说明其可抑制内皮细胞DNA的合成,具有抑制血管生成的作用。同时鲨鱼软骨提取物对内皮细胞产生IL一6有抑制作用,此抑制作用与剂量呈依赖趋势,作者认为这一作用的产生可能与内皮细胞被抑制有关,因为IL一6可由血管内皮细胞产生,但形成这种现象的真正原因和其代表的功能机制尚有待于进一步的研究,其抑制效应关系也将有待研究证实。
昆布多糖硫酸酯 昆布多糖(1aminarin)又称褐藻淀粉,是一种广泛存在于褐藻中的中性葡聚糖,尤其在昆布属、海带属等植物体中含量丰富。昆布多糖在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸~(1aminain sulPhate,LAMS),它具有多方面的生物活性。有研究用鸡胚绒毛尿囊膜(cAM)测定法观察LAMS在抗肿瘤血管生成中的作用时发现,将含10lag LAMS的小丸(Pellet)植入鸡胚,可以抑制80茗的鸡胚的CAM形成。将含50lag LAMS的小丸植入鸡胚,几乎所有的鸡胚不能形成CAM,但这个剂量却造成40%的鸡胚死亡。通过与阳性对照药苏拉明对比,LAMS的血管抑制活性明显高于苏拉明,但毒副作用更大。
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