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来那度胺（lenalidomide/revlimid）口服制剂是由celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物。该品是用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷,沙利度胺（thalidomide）的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。 MDS患者体内的骨髓未产生足够的正常血细胞时，会导致身体多方面出现异常。MDS患者可以通过输血或输注血小板进行治疗，同时使用抗生素以防感染。在临床试验中，患者使用Revlimid进行平均44周的治疗之后，不再需要输血或输注血小板。 该药与会导致胎儿畸形的Thalidomide相似。FDA称，这种药在销售时应在标签中应加入警示信息，女性患者在使用这种药之前应进行怀孕检测并征得医生同意，开这种药的医生应进行相应登记。目前，相关人员正在通过动物试验确定怀孕期间服用Revlimid是否会导致胎儿畸形。 2005年9月，fda肿瘤药物顾问委员会建议以revlimid用于治疗输液依赖型贫血症。输液依赖型贫血症是由于5q染色体异常相关的骨髓增生异常综合征所引起的。10月，欧洲药品管理局接受了revlimid的上市申请。同时，该品在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合征的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药物的地位。 revlimid对细胞内多种生物途径都有影响。目前celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20％～30％。 revlimid为口服制剂，且毒性较低，该品获批后将成为骨髓增生异常综合征患者的治疗选择之一 适应症 骨髓增生异常综合症 警告 主要毒副作用 产地国家: 加拿大 来那度胺胶囊 Lenalidomide (REVLIMID®)近期的臨床研究 一、起源 Thalidomide，最具爭議性的藥品，在歐洲睽違超過四十年後，於1998年8月，在美國再次被核准上市，用以治療麻瘋結節性紅斑（erythema nodosum leprosum；ENL）。其實，此藥在1954年首次在德國被合成製造後，一直被認為是既安全又有效的藥品，除了嗜睡、便祕、神經疾病、皮膚發紅等可忍受的副作用外，它幾乎是個完美的藥品，而它的絕佳止吐效果，索性被廣泛運用在孕婦的孕吐治療，直至1956年後期，第一個海豹肢寶寶誕生後，大家才開始意識到這個藥似乎不那麼安全，截至1961年這個藥被禁用時，全球已誕生了約5000~12000個海豹肢寶寶（還不包括未知數目的流產胚胎）。 因為上述事件，thalidomide被禁用超過四十年，直到後來，它被發現在治療發炎性皮膚疾病上有顯著的療效，而正式針對這個適應症再次被核准上市。除此之外，因為thalidomide特殊的藥理特性，許多研究機構紛紛展開不同的研究計劃，並以提高治療效果及降低副作用為目標，著手研發與其結構相似的衍生物，所以，抗癌新尖兵~lenalidomide在此時應運而生，而且隨即許多針對它的抗癌、抗發炎特性的大型研究，便陸續展開。 二、Lenalidomide的作用機轉 Lenalidomide屬於新一類的口服抗癌藥品，稱為免疫調節藥品（immunomodulatory drug；IMiDsâ），與thalidomide類似的是，它們都具有多重的作用，包含抗癌及抗發炎，其作用機轉大致可分為免疫調節特性（immunomodulatory properties）及非免疫調節特性兩部份（non-immunomodulatory properties）（如圖一）。
圖一：Thalidomide及lenalidomide的作用機轉 在免疫調節特性方面，它可藉由改變許多細胞介質（cytokines）的生成來影響免疫系統，達到提升免疫反應、增加免疫細胞活性及抑制發炎的效果。研究指出，lenalidomide可以增加T細胞（T cells）及自然殺手細胞（natural killer cells）的活性；促進T細胞的生成因子白介素2（interleukin 2；IL-2）及抗發炎介質白介素10（interleukin 10；IL-10）的生成；及抑制發炎介質，如甲型腫瘤壞死因子（a-tumor necrosis factor；TNFa）、白介素1b（interleukin 1b；IL-1b）的產生，藉由這些作用來影響免疫系統。 而在非免疫系統調節特性上，它可藉由抑制血管內皮生長因子（vascular endothelia growth factor；VEGF）來抑制腫瘤細胞的血管生成作用，也可直接抑制腫瘤細胞的增生及誘發異常細胞的分解。透過在免疫及非免疫的調節，使得lenalidomide可以發揮比thalidomide更好的效果，相反的，thalidomide有的一些常見副作用，如嗜睡、便祕、神經疾病、皮膚發紅等，在lenalidomide卻很少見，而且，最重要的是thalidomide有致畸胎的作用，所以，若是性生活頻繁的患者，在使用thalidomide期間，必須採取兩種以上的避孕方式，而lenalidomide並無如thalidomide致畸胎的副作用，所以，患者在使用上也較安心。 三、Lenalidomide近期的臨床研究 Thalidomide目前在美國只被核准用來治療麻瘋結節性紅斑（ENL），對於多發性骨髓瘤（multiple myeloma；MM）尚在審核階段；但是，在澳洲、紐西蘭、土耳其及以色列，thalidomide已可用在標準療法失敗的多發性骨髓瘤患者。但是，致畸胎仍是一個潛在的非常危險的副作用，所以，thalidomide的使用皆須在嚴密的監控下。Lenalidomide的優點，讓許多大型研究陸續展開，而有些已到第三階段（phase III），以下為分析lenalidomide在不同的癌症進行的研究。 （一）、多發性骨髓瘤（multiple myeloma；MM） 多發性骨髓瘤為一種無法治癒的惡性B細胞疾病，患者的骨髓惡性細胞會不斷的增生，導致正常細胞無法運作。依據衛生署資料顯示，國人之發生率為每年十萬人中有0.64人發生(男: 0.76人；女: 0.42人)，在國人癌症中佔0.36 %，而血液腫瘤則佔了13.8 %。此病好發於老年人(平均年齡為65歲)，僅有3%病患小於40歲。目前在美國，每年約有14000~15000個新患者，平均存活期為3~5年。目前高劑量的化學治療加上幹細胞移植，可以提高治療效果及存活率，但是，此類疾病的復發率高，而且可使用的救援治療很少。 在一項lenalidomide的第二期臨床試驗研究1中，為了要將骨髓抑制作用減到最小，設計了不同的給藥劑量，對於兩組復發性、頑固性多發性骨髓瘤患者，分別投與20天25毫克及10天50毫克的lenalidomide(兩組皆已28天為一個治療週期)，結果顯示，25毫克組有較高的反應率(40%)，與50毫克組(15%)比較起來。評估一年後無事件存活率(event-free survival)為30%，存活率(overall survival)為61%。 在另一項較大型的研究1則發現，每天總劑量均為30毫克，連續服用21天，以28天為一個週期，但分為一天服用一次，一次30毫克，及一天服用兩次，一次15毫克，反應率比較起來，兩組疾病類似，就所有病患有24%治療反應率(包括6%完全緩解)。此外有趣的是原本單獨使用lenalidomide無效的病患，如再加上dexamethasone則會有33%治療反應率。至於副作用方面之骨髓抑制反應，一天服用一次30毫克組的顯然較少。 對於新的多發性骨髓瘤患者，lenalidomide可收到更好的效果。而不管是新的或是復發性的患者，研究顯示，與dexamethasone或其他的藥品併用，可以提高治療效果，但是，與dexamethasone併用的療法，可能會增加產生深部靜脈血栓（deep vein thrombosis；DVT）的機會，所以，對於高危險群，可加入低劑量的水楊酸（aspirin）來預防。其餘血液方面的副作用，如第三級/第四級的嗜中性白血球減少症（neutropenia），或血小板減少症（thrombocytopenia），可以藉由調整劑量或暫時停止用藥來改善。 （二）、骨髓生成不良症候群及其他惡性血液疾病（myelodysplastic syndromes and other haematological malignancies） 骨髓生成不良症候群（Myelodysplastic syndromes；MDS）為造血細胞的惡性疾病，患者常因紅血球生成功能不佳而有貧血的現象，估計全美每年約有7,000到12,000個新的病例被診斷出來，可能發生於各個年齡層，但主要仍是六十歲以上族群居多。這些患者使用lenalidomide後顯示，對於紅血球生成細胞有恢復的效果，可以使他們不再依賴輸血，尤其在骨髓生成不良症候群分類中，屬於第五對染色體長臂間隙基因缺損者（5q31 chromosome clonal interstitial deletion），其治療反應率為最佳。 在一項研究3中，43名需要依賴輸血（32名）或具貧血症狀（11位）的骨髓生成不良症候群患者，他們以28天為一治療週期，分別每天使用25毫克、10毫克，及每天10毫克，但只使用21天，持續治療16週，進行藥物反應之評估。其中有24位（56%）患者對治療有反應，在32位原需依賴輸血的患者中，已有20位（63%）不需再輸血，而原本11位不需依賴輸血的患者，有1位血紅素增加超過2 g/dl，有3位患者的輸血依靠度降低了50%，患者血紅素中位數為13.2g/dl (範圍：11.5-15.8)，追蹤中位數為81週(範圍：42-110)後，不需依賴輸血的持續期中位數並未達到。如前所言，細胞遺傳學與治療反應率有明顯關聯性，其中治療反應率最高為第五對染色體長臂缺損型（5q31.1 chromosome deletion）83%，其次為正常細胞核型57%，而其他異常核型的反應率僅為12%。 治療期間因為白血球減少，或血小板減少的關係，有25位患者(58%)必須中斷治療或降低劑量；這也是本項試驗中最常見的副作用，嗜中性白血球減少症（65%，皆超過第三級）及血小板減少症（74%；54%超過第三級）仍是最常見的副作用，其他副作用則較輕微且少見。 Lenalidomide也被研究用於其他血液惡性疾病，如骨髓纖維變性（myelofibrosis）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia）、澱粉樣變性病（amyloidosis）及Waldenstrom氏大球蛋白血症（waldenstrom’s macroglobulinemia），目前初步的研究結果都蠻令人振奮的。 （三）、實質固態腫瘤（solid tumors） Lenalidomide最初被用於研究的實質固態腫瘤為轉移性惡性黑色瘤，雖然安全性夠，但是得到的效果並不好，所以計劃終止了。目前針對實質固態腫瘤的研究還包括非Hodgkin氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer；NSCLC）及胰臟、前列腺、腦部、腎臟、卵巢等部位的腫瘤。 四、結論 Thalidomide在禁用超過四十年後，因其對於麻瘋結節性紅斑的療效優異，而再次被重視，並更進一步的被研究用於血液、腫瘤方面的疾病。但因為它致畸胎的副作用，一直是使用上的隱憂，所以，目前此藥需在嚴密監控下使用。Lenalidomide，一種結構類似thalidomide的抗癌新藥，保留且更加發揮thalidomide的療效，但比較起來，thalidomide常見的副作用在它卻較輕微、少見，最重要的是，lenalidomide沒有致畸胎的副作用，這個優點，讓它未來將比thalidomide在使用上更加安心。而lenalidomide在抗癌方面的研究，目前得到的結果都很令人振奮，也促使美國食品藥物管理局（FDA）加速審核它的腳步，相信在未來，lenalidomide加上其他合適藥品的合併療法，將可治療許多不同種類的惡性疾病，以減輕患者的痛苦，讓患者的生活品質能得到大幅度的提升。 五、參考資料 1. Bartlett JB, Tozer A, Stirling D et al. Recent clinical studies of the immunomodulatory drug（IMiDâ）lenalidomide. British Journal of Cancer 2005;93(6):613-619. |
