近年来3项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）结果奠定了贝伐单抗在转移性乳腺癌（MBC）治疗中的重要地位。这些研究结果均表明，贝伐单抗无论与何种化疗药物联合，进行MBC一线治疗均有优异的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）并提高客观缓解率（ORR），并且患者耐受性良好，具有可靠的安全性。

    在第十届全国乳腺癌会议暨第四届上海国际乳腺癌论坛上，来自英国弗农山（Mount Vernon）肿瘤中心的大卫·迈尔斯（David Miles）教授做了精彩的报告。作为AVADO研究的首席研究者，Miles教授对贝伐单抗的各项临床研究进行了综合分析，并对靶向药物治疗MBC的现状和未来进行了评价与展望。

    抗血管生成：切断肿瘤赖以生长的“生命线”

    血管生成是恶性肿瘤生长与转移所必需的一种病理生理过程，早在上世纪60～70年代，研究肿瘤血管生成的先驱者福克曼（Folkman）即发现，在没有血管生成的情况下，肿瘤组织的生长不会超过氧气与其他营养物质在组织中所能扩散的范围，即2～3 mm3的限度。

    随着分子生物学研究的深入，医学界发现血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成过程中具有核心作用。VEGF与内皮细胞表面的受体结合后，可对细胞的生存、增殖、迁移发挥广泛的调控作用，最终促进肿瘤血管生成。基于这一发现，多种阻断VEGF信号传导的药物相继得到研发，其中最为成熟的是抗VEGF抗体。在临床前研究中，动物注射抗VEGF抗体数日后，肿瘤血管即显著减少，后续研究进一步发现，抗VEGF抗体还可使形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间液的压力，从而改善血管向肿瘤细胞输送其他药物的能力。

    E2100研究初战告捷AVADO研究锦上添花

    经过医学界和制药界的多年努力，抗VEGF的人源化单克隆抗体贝伐单抗已经用于MBC的临床治疗。2007年，权威的《新英格兰医学杂志》发表了贝伐单抗治疗MBC的E2100研究，该研究共纳入722例局部复发或转移性乳腺癌患者，随机分组后以紫杉醇单药或联合贝伐单抗进行治疗直至疾病进展。结果令人振奋：联合贝伐单抗组PFS长达11.4个月，较紫杉醇单药组5.8个月的PFS显著延长近一倍，疾病进展风险降低52%，ORR也显著优于紫杉醇单药（50%对22%，P<0.0001）。总生存（OS）数据分析表明，联合贝伐单抗组中位OS有延长的趋势（26.5个月对24.8个月，P=0.137），一年生存率也较紫杉醇单药组显著提高7.4%（81.4%对74.0%，P=0.017）。

    E2100研究首次证实，标准的紫杉类化疗联合贝伐单抗后可显著改善疗效，这一结果被2008年公布的AVADO研究所印证。AVADO旨在检验多西他赛联合不同剂量贝伐单抗的一线疗效，共纳入705例HER2阴性MBC患者，给予不超过9周期的多西他赛化疗，并随机联合安慰剂、低剂量（7.5 mg/kg）或高剂量（15 mg/kg）贝伐单抗直至疾病进展。结果证实，两组联合贝伐单抗的患者PFS均较对照组显著延长（低剂量和高剂量组分别为9.0和10.0个月，与对照组8.0个月的PFS相比均有显著差异，其中高剂量贝伐单抗组较对照组ORR（64.1%对45.9%，P=0.0002）和一年生存率（83%对73%，P=0.02）均有显著提高，生活质量的下降幅度也显著小于对照组。

    综合E2100和AVADO研究数据，可以看出不同紫杉类药物联合贝伐单抗均显著改善了ORR、PFS和一年生存率（表1），对贝伐单抗联合治疗的优势得出了一致的、可重复的结论。此外，这两项研究的亚组分析表明，无论患者的年龄、雌激素受体状态、转移病灶数、是否接受过辅助化疗、辅助化疗中蒽环类和紫杉类的用药史如何，在紫杉类基础上联合贝伐单抗均较单药化疗在PFS方面具有优势。在既往各项MBC一线化疗研究中，无论是紫杉类单药还是联合化疗，缓解率一般均不超过40%，PFS仅为5～8个月，而E2100和AVADO研究中，紫杉类联合贝伐单抗的缓解率高达50%～64%，PFS达9.0～11.4个月，疗效实现了较大幅度的突破。

    此外，E2100和AVADO研究还证实了贝伐单抗的安全性，紫杉类化疗联合贝伐单抗后3级以上出血、动脉栓塞等不良反应的发生率均不超过1.2%～3.6%，严重血液学不良反应也未较单纯化疗组有明显增加（表2）。

    RIBBON系列研究续写新篇小分子靶向药物尚待突破

    除紫杉类外，MBC一线治疗药物还包括卡培他滨和蒽环类等。多样化的一线方案联合贝伐单抗能否取得更佳疗效？2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的RIBBON-1研究给出了肯定的答案：该研究共入组1237例初治MBC患者，随机接受两类一线方案，其一为卡培他滨联合贝伐单抗或安慰剂，另一组为紫杉类或蒽环类联合贝伐单抗或安慰剂。结果证实，贝伐单抗联合治疗组的ORR和PFS 均显著优于单纯化疗，卡培他滨联合贝伐单抗与对照组PFS 分别为8.6个月对5.7个月（P=0.0002），蒽环类或紫杉类联合贝伐单抗与对照组PFS 分别为9.2 个月对8.0个月（P<0.0001）。

    由于贝伐单抗与化疗之间无交叉耐药性，肿瘤学界推测经治MBC患者亦可从贝伐单抗联合治疗中获益。RIBBON-2研究共纳入630例经治MBC患者，随机以化疗联合安慰剂或贝伐单抗进行治疗直至疾病进展，首要终点为PFS。据近期消息该研究已获得阳性结果。

    近年来有多种抗血管生成的多靶点小分子靶向药物正在进行治疗MBC 的临床研究，从实际数据来看，多靶点药物抑制多个信号传导通路的同时也增加了不良反应，目前尚未取得实质性突破。

    作为当前唯一被证实可为MBC 患者带来确切益处的抗血管生成药物，贝伐单抗目前仍在乳腺癌治疗的若干新领域中进行探索，例如尝试以化疗联合贝伐单抗治疗三阴性乳腺癌的BEATRICE研究、应用AC→P（阿霉素+环磷酰胺序贯紫杉醇）联合贝伐单抗治疗HER2阴性乳腺癌的ECOG 5103研究、辅助化疗联合曲妥珠单抗和贝伐单抗治疗HER2阳性乳腺癌的BETH研究等。可以预见，这些研究结果将极大地深化我们对乳腺癌的认识，并有望丰富乳腺癌的治疗选择。