利拉鲁肽是首个1天1次人GLP-1类似物，通过在人GLP-1分子结构上更换1个氨基酸，并增加1个16碳棕榈酰侧链获得。利拉鲁肽与人GLP-1有97%的同源性，不仅保持了天然GLP-1的各种生理功能，而且不易被其降解酶降解，半衰期长达12~14小时，每日仅需皮下注射1次即能发挥良好的降糖作用。在过去的数年中，已有众多临床研究显示利拉鲁肽具有天然GLP-1的多重特性，是2型糖尿病治疗中颇具潜能的药物。在本届EASD年会上，又有大量利拉鲁肽相关临床及基础研究结果公布，为其临床应用提供了更加丰富的证据。

    聚焦β细胞，早期干预带来更大益处

    GLP-1对β细胞的保护作用是糖尿病防治领域的一大重要发现，因为β细胞功能障碍作为2型糖尿病重要的病理基础之一，在患者病程早期甚至诊断前数年就已出现，且持续恶化。如何实现β细胞保护一直是人们探索的延缓甚至逆转2型糖尿病进展的重要手段。作为高度同源的人GLP类似物，利拉鲁肽也在多项研究中被证实具β细胞保护作用。

    利拉鲁肽保护β细胞证据

    既往在糖尿病大鼠或小鼠模型中进行的研究已显示，利拉鲁肽可以显著增加β细胞量，促进β细胞增殖。对人β细胞进行的体外研究也显示，利拉鲁肽可以促进β细胞增殖，抑制白介素1β诱导的β细胞凋亡。布雷恩奥尔特（Bregenholt）等的研究显示，利拉鲁肽具有抑制细胞凋亡的作用：对于细胞因子和游离脂肪酸（FFA）诱导的大鼠胰岛细胞凋亡，利拉鲁肽与GLP-1呈现一致作用。在2型糖尿病患者中进行的研究也显示，利拉鲁肽可以降低胰岛素原/胰岛素比值，改善β细胞功能[稳态模型评估法（HOMA β）评估]（表1）。

    早期干预带来更大获益

    在本届EASD会议中，英国马修斯（Matthews）教授报告的一项荟萃分析结果进一步显示，对于基线β细胞功能较好的患者，利拉鲁肽的疗效更好，这意味着在糖尿病病程早期使用利拉鲁肽治疗更具有重要意义。

    另外，对糖尿病前期人群，利拉鲁肽也显示出干预优势。英国芬纳（Finer）教授报告了一项在175例糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG）患者中的研究，显示利拉鲁肽1.2~3.0 mg每日注射1次，持续20周，可使糖尿病发病率显著降低，并逆转糖尿病前期，提示早期使用利拉鲁肽可能延缓2型糖尿病的发生。

    总之，利拉鲁肽在β细胞保护方面的独特作用使其具备了很大潜能，根据β细胞功能在患者病程早期（诊断前数年）就已衰减的特点，早期干预将对延缓甚至逆转2型糖尿病进展发挥更大作用。

    关注降糖效果，长期治疗疗效更加持久

    利拉鲁肽的降糖效果在4000多例2型糖尿病患者中进行的Ⅲ期临床研究（LEAD项目）中得到一致结果，即无论单药比较还是联合1种或2种口服药的比较，利拉鲁肽血糖控制效应均较好，且低血糖发生率低。

    单药长期治疗

    LEAD-3研究在700多例患者中比较了利拉鲁肽与格列美脲单药治疗的疗效，为期1年的结果显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽可更好地降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）水平，且低血糖发生率低。

    本次EASD年会上最新公布的后续观察1年的LEAD-3延长期研究进一步证实，利拉鲁肽的以上治疗益处在治疗2年后仍持续存在（图3）。

    联合口服降糖药治疗

    瑞典弗里德（Frid）教授报告的LEAD-2延长期研究同样证实，与原研究治疗6个月相比，2型糖尿病患者接受利拉鲁肽+二甲双胍治疗2年，患者HbA1c水平的改善仍与格列美脲+二甲双胍组相当（图4），且低血糖发生率仅为后者的1/10，进一步显示了利拉鲁肽长期治疗的持久疗效。

    总之，以上研究提示长期使用利拉鲁肽可实现持久降糖，同时根据成人β细胞更新速度较慢的特点，从改善β细胞功能这个角度，长期使用利拉鲁肽也能更好地实现对β细胞的保护，从而维持血糖控制疗效的持久。

    重视多效特点，更好地实现全面保护

    GLP-1用于2型糖尿病治疗的另一优势在于除降低血糖外，还具备其他有益作用，如减少低血糖、减轻体重，甚至保护心血管。2型糖尿病是表现为血糖升高的多系统疾病，GLP-1的这种多效干预作用可对改善2型糖尿病患者远期转归发挥重要作用。

    减少低血糖发生

    对于糖尿病患者，低血糖的危害并不次于高血糖，在治疗中减少低血糖的发生十分重要。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖特点，这在利拉鲁肽中也得到保留。LEAD系列研究显示，利拉鲁肽治疗在增强降糖疗效的同时，患者低血糖发生率很低。如LEAD-3延长期显示，经过2年的治疗，低血糖事件发生率在利拉鲁肽组仅为0.23例/患者-年（表2）。

    减轻体重

    GLP-1的中枢和胃肠作用使其具有减轻体重的潜能，利拉鲁肽的临床试验证实了这种潜能的存在。上述LEAD-2延长期研究显示，利拉鲁肽+二甲双胍组患者在2年用药期间体重减轻3 kg（表2）。

    保护心血管

    利拉鲁肽降低收缩压的作用既往研究已有显示，本次大会中发布的一项荟萃分析进一步显示，利拉鲁肽治疗26周，不仅可以改善患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、FFA和甘油三酯水平，而且可以显著降低B型钠尿肽和高敏C反应蛋白这两项心血管风险标志物水平。作者分析指出，利拉鲁肽这种降低心血管风险的作用可能不仅来自降糖、减轻体重和降压，还有其他机制的参与，值得进一步研究。2009年诺燕-阿斯夫（Noyan-Ashraf）等发表在《糖尿病》（Diabetes）杂志的最新动物研究显示，利拉鲁肽可显著减少心肌梗死后小鼠梗死面积。

    总之，越来越多的研究证据显示，人GLP-1类似物利拉鲁肽可以发挥天然GLP-1的作用，通过多种途径全面改善2型糖尿病患者转归。当然，由于利拉鲁肽刚在欧洲上市不久，还需要更长时间的临床应用，积累更多的证据，以指导其更好地应用于糖尿病治疗，为患者带来益处。