一、前言

慢性淋巴球性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia; CLL）是西方國家最常見的白血病，屬於一種進展緩慢的疾病，全球每年約有18萬人罹患此病，此病好發於年長者，且罹病率隨著年齡上升，大部份的患者在初次被診斷為慢性淋巴球性白血病（CLL）時都大於50歲，而由於此病的疾病特徵，在早期患者可能長達數年都沒有任何明顯病徵，即使有症狀，初期也可能只是疲倦、無力感和體重下降，到較後期才會合併出現淋巴結或肝臟、脾臟腫大，甚至是貧血的情況。

目前為止，絕大部份的慢性淋巴球性白血病（CLL）病例都是找不到病因，只知道可能與遺傳方面有關，許多患者之所以被確定診斷常常是因為其他疾病就診，或者是例行身體健康檢查，抽血後才發現有淋巴球增多（lymphocytosis）的情形，但這種現象可能持續數年但並沒有進一步的疾病進展，之後才慢慢出現其他相關病徵。目前發現有些生物標記（Biological markers）呈現可能與疾病惡化情形成正相關，如淋巴球快速倍增的時間（rapid lymphocyte doubling time）、細胞分子學變化（cytogenetic findings）、血清β-2微球蛋白（serum beta-2 microglobulin, B2M）、CD38抗原表現、胚源細胞未突變的免疫球蛋白重鏈基因（unmutated (germline) immunoglobulin heavy chain gene）、ZAP70的表現。

二、慢性淋巴球性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia; CLL）的治療

在臨床應用上，慢性淋巴球性白血病（CLL）的治療會根據病人的年紀、身體狀況及疾病目前期數，來選擇適當的療法。一般而言，在疾病分期上為零期或無病徵的第一期、第二期患者，因為在此時給予化學治療對於整體存活率（overall survival rate）並無明顯延長，所以並不需要立即接受治療，但必須定期回診追蹤，以確定疾病進展；而在疾病分期上為第三期、第四期或有病徵的第一期、第二期患者，則需視實際狀況而開始進行治療。在治療方式選擇上有傳統化療藥物、新一代化療藥物、骨髓移植及免疫療法（immunotherapy）。在過去的慢性淋巴球性白血病（CLL）治療方式多採用傳統化療，而所使用的藥物包含烷基製劑（alkylating agent），如苯丁酸氮芥（chlorambucil）、或環磷胺（cyclophosphamide）、皮質類固醇(corticosteroid)；新一代的化療主要藥物是嘌呤核苷酸衍生物（purine nucleoside analogues），如fludarabine、cladribine，療效都還算不錯；而骨髓移植通常較適用於年輕的患者，但因慢性淋巴球性白血病（CLL）多好發於50歲以上的老人，所以，大多不適合此種療法；隨著科學的日新月異，利用分子生物學的原理，逐漸發展出治療效果增加，但毒性卻可降低的免疫療法，即分子標靶治療（molecular-targeted therapy）的概念。而由類人體來源的免疫球蛋白，藉由基因技術製造而成的單株抗體（monoclonal antibody）藥物alemtuzumab（Campath®）即屬於其中一種。

Alemtuzumab（Campath®）已於2001年5月，由美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration; FDA）核准上市，用於治療先前已經由烷基製劑治療過，且對嘌呤核苷酸衍生物fludarabine的治療失效的B細胞慢性淋巴球性白血病（B-CLL）患者，為第一種用於人體的單株抗體藥品。

三、關於Alemtuzumab（Campath®）

Alemtuzumab（Campath®）屬於單株抗體，其作用機轉是與惡性淋巴細胞上之CD52表面抗原(一般表現在淋巴球(B, T, NK細胞), 單核球, 某些顆粒性白血球)結合，誘發抗體依賴性細胞的分解作用（antibody-dependent cell lysis），進而去除存在體內的惡性淋巴細胞。目前alemtuzumab（Campath®）建議給藥途徑為靜脈輸注(2小時)，千萬不可靜脈推注或快速注射，每星期靜脈注射三天，一天最大建議劑量為30毫克，一星期的累積劑量則不要超過90毫克，一般而言，採取緩慢調高劑量的方式是比較安全的，通常第一天先用3毫克，如果耐受性良好，可增加至一天10毫克，再依患者的身體狀況及耐受程度，增加至最大劑量一天30毫克，而後固定一天30毫克，每星期靜脈注射三天，但療程最好不要超過12星期。

由於美國食品藥物管理局（FDA）核准的alemtuzumab（Campath®）施打途徑為靜脈注射，為了預防輸注後反應，可在注射前30分鐘，先給予抗組織胺藥，如diphenhydramine 50毫克及解熱鎮痛藥acetaminophen 500~1000毫克，若擔心輸注反應較嚴重，則可再加上200毫克的類固醇藥hydrocortisone。值得注意的是，因為alemtuzumab（Campath®）會同時抑制B細胞和T細胞，所以患者的免疫力會下降，所以必須同時服用trimethoprim/sulfamethoxazole（80毫克/400毫克）每天兩次，每次兩粒，一星期使用三天來預防肺囊蟲肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia; PCP）及famciclovir 250毫克，每天兩次來預防疱疹病毒感染，這兩種預防治療需持續到alemtuzumab（Campath®）施打結束後兩個月，或者是CD4+指數高於或等於200 cell/mL。

Alemtuzumab（Campath®）的藥物動力學資料只有排除半衰期為11小時（第一次30毫克），6天（最後一次30毫克）；懷孕分級為C；一般需保存於避光、冷藏環境（2-8℃）；可加入100毫升0.9%生理食鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋藥品，一旦稀釋後可保存於避光、室溫或冷藏環境，且需在稀釋後8小時內使用完畢。

Alemtuzumab（Campath®）施打後的副作用主要是血球減少（cytopenias）及輸注後反應（infusion reactions），為了避免引起嚴重的多種血球減少（pancytopenia）現象，施打劑量務必控制在每次不超過30毫克，且每星期累積劑量不高於90毫克。而由於免疫力下降，所以必須小心各種伺機性感染，包括巨細胞病毒感染（cytomegalovirus; CMV），其餘副作用則如噁心、嘔吐、腹瀉及失眠等等。

為了讓醫師能確切掌握輸注藥物後的狀況，患者務必配合定期接受相關的檢查，每天補充適當的水份（約2~3公升），並注意保持均衡的營養。若有持續性的發燒、寒顫、肌肉酸痛、異常出血或瘀青，及有感染的症狀（如口內炎或口腔周圍出現白斑、喉嚨痛、排尿疼痛等），務必告知醫師。

四、Alemtuzumab（Campath®）相關的臨床試驗

在一項第二期（phase II）的研究中，共納入29位慢性淋巴球性白血病（CLL）的患者，其中22位（76%）在Rai Stage分期上屬於第三期或第四期等較後期的患者，而有21位(72%)曾至少接受過二種（含）以上的化學療法，且至少對一種烷基製劑無效，這些患者一開始以alemtuzumab（Campath®）每天3~10毫克，一星期靜脈輸注三天，而後慢慢增加劑量到每天30毫克，一星期靜脈輸注三天，藥物治療期最長至12星期，共有12位患者完成整個療程，其餘17位則至少治療六星期，平均累積治療劑量為812毫克。研究結果顯示，在這29位患者中，有11位（38%）達到部份緩解，1位（4%）達到完全緩解，其他12位（41%）則病情穩定。此外，在25位受試者之後再接受骨髓檢查追蹤，其中有9位已找不到不正常的細胞形態，治療有效時間中位數為12個月。

另一項研究則納入93位慢性淋巴球性白血病（CLL）的患者，這些患者也是曾以烷基製劑治療，且對嘌呤核苷酸衍生物fludarabine的治療無效，在以alemtuzumab（Campath®）每天30毫克，一星期靜脈輸注三天，治療4~12星期後，結果顯示有33%的部份緩解率及2%的完全緩解率，治療有效時間中位數為7個月。無惡化存活期（progression free survival）為4個月及達有效時間（time to response）中位數為2個月。

而由於靜脈注射alemtuzumab（Campath®）有時會產生程度不一的輸注反應，所以近期亦有研究以皮下注射為施打途徑，在這個試驗中，納入16位平均年齡為67歲的患者，他們亦曾以不同藥物，包括烷基製劑、嘌呤核苷酸衍生物fludarabine及另一種單株抗體rituximab治療，在以alemtuzumab（Campath®）10毫克皮下注射，一星期三天，最長治療期為18星期後，結果顯示有25%的部份緩解率、25%的完全緩解率及50%的病情穩定率，此施打途徑主要的副作用為注射部位不適及暫時性發燒，並無發現不良的輸注反應。所以，似乎顯示皮下注射的耐受性優於靜脈注射。

美國食品藥物管理局2007.9.19根據近期研究結果核准alemtuzumab（Campath®）用來治療慢性淋巴球性白血病（CLL）當成第一線用藥的適應症，在這個在美國及歐洲進行的第三期多中心隨機的臨床試驗中，總共納入297位平均年齡為60歲(35-86歲)的患者， Rai Stage疾病分期包含第一期～第四期，分別以alemtuzumab（Campath®）每天30毫克，一星期靜脈輸注三天，最長治療期為12星期（n=149位），及chlorambucil 40毫克/平方公尺，每28天口服一次，最長治療期為12個月（n=148位），兩組治療期間中位數分別為11.7週及24.4週，療效評估以無惡化存活期為主，結果如表一。其中整體反應率分別為83%（alemtuzumab）及55%（chlorambucil），而完全緩解率則分別為24%及2%，統計學上均為有意義(p<0.0001)。由結果顯示，可知alemtuzumab（Campath®）在臨床療效上似乎較佔優勢；而在副作用方面(如表二)，因為alemtuzumab（Campath®）的使用途徑為靜脈注射，而chlorambucil為口服給藥，所以alemtuzumab（Campath®）會多了一些輸注後相關反應，如發燒、寒顫，而血球減少的狀況也較明顯。

五、結語

慢性淋巴球性白血病（CLL）是一種進展緩慢的白血病，許多患者在被診斷出來以前，身體並沒有什麼明顯的不適，即便如此，仍是不可輕忽它的存在。單株抗體alemtuzumab（Campath®）在2001年5月即被FDA核准用以治療CD52陽性，且曾以烷基製劑治療並對嘌呤核苷酸衍生物fludarabine的治療無效的慢性淋巴球性白血病（CLL）患者，而2007年9月FDA進一步核准應用在慢性淋巴球性白血病（CLL）患者第一線用藥。根據目前所有試驗結果顯示，的確可以提供慢性淋巴球性白血病患者很大的效益，而除了因血球減少需注意預防何機性感染，及需適當給予藥物預防輸注反應外，alemtuzumab（Campath®）並沒有明顯的無法忍受的副作用。此外，由於CD52除了存在於B淋巴細胞中，尚存於T淋巴細胞、自然殺手細胞、單核球及顆粒性白血球…等等，所以陸續被研究用來治療此些CD52陽性的惡性血液疾病，例如表皮T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）、週邊T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）等，後績的研究結果更是令人期待。

Reference

1.Cortelezzi A, Pasquini MC, Sarina B, et al: A pilot study of low-dose subcutaneous alemtuzumab therapy for patients with hemotherapy-refractory chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2005; 90(3):410-412.

2.Hillmen P, Skotnicki A, Robak T, et al: Alemtuzumab (CAMPATH(R), MABCAMPATH(R) has superior progression-free survival (PFS) vs chlorambucil as front-line therapy for patients with progressive B-cell chronic lymphocytic leukemia (BCLL) [abstract]. Blood 2006; 108(11):[301].

3.Osterborg A, Werner A, Halapi E, et al: Clonal CD8+ and CD52- T cells are induced in responding B cell lymphoma patients treated with campath- 1H (anti-CD52). Eur J Haematol 1997; 58:5-13.

4.Product information: Campath(R), alemtuzumab. Millennium an ILEX Partners, LP, Cambridge, MA, 2001c.

5.Brian L. Abbott: Chronic Lymphocytic Leukemia: Recent Advances in Diagnosis and Treatment. Oncologist 2006; 11;21-30.

6. Call, TG, Phyliky, RL, Noel, P, et al: Incidence of chronic lymphocytic leukemia in Olmsted County, Minnesota, 1935 through 1989, with emphasis on changes in initial stage at diagnosis. Mayo Clin Proc 1994; 69:323.

7.Product package insert

表一、使用alemtuzumab治療慢性淋巴球性白血病（CLL）第一線用藥療效²

	Alemtuzumab	Chlorambucil
人數	149	148
無惡化存活期中位數（週）（progression free survival）	整體危險比（Hazard ratio）為0.57 （95%之信賴區間為0.43-0.77, p=0.0001）
整體反應率（%） （overall response rate）	83	55   p<0.0001
完全緩解率（%）	24	2

表二、療 臨床試驗兩組所發生的不良反應²     

		Alemtuzumab （n=147）		Chlorambucil （n=147）
部位	症狀	所有等級（%）	第三,四等級（%）	所有等級（%）	第三,四等級（%）
血液及淋巴系統方面	淋巴球低下（Lymphopenia）	97	97	9	1
	嗜中性白血球低下（Neutropenia）	77	42	51	26
	貧血（Anemia）	76	13	54	18
	血小板低下（Thrombocytopenia）	71	13	70	14
整體及注射部位狀況	發燒（Pyrexia）	69	10	11	1
	寒顫（Chills）	53	3	1	0
感染方面	巨細胞病毒毒血症（CMV viremia）	55	4	8	0
	巨細胞病毒感染（CMV infection）	16	5	0	0
	其他感染	74	21	65	10
皮膚及表皮組織方面	蕁麻疹（Urticaria）	16	2	1	0
	皮膚紅疹（Rash）	13	1	4	0
	紅斑（Erythema）	4	0	1	0
血管方面	低血壓（Hypotension）	16	1	0	0
	高血壓（Hypertension）	14	5	2	1
神經系統方面	頭痛（Headache）	14	1	8	0
	顫動（Tremor）	3	0	1	0
呼吸道方面	呼吸困難（Dyspnea）	14	4	7	3
胃腸道方面	腹瀉（Diarrhea）	10	1	4	0
精神方面	失眠（Insomnia）	10	0	3	0
	焦慮（Anxiety）	8	0	1	0
心臟方面	心跳過快（Tachycardia）	10	0	1	0