天津医科大学附属天津肿瘤医院 李凯    贝伐单抗自投入临床以来，在很大程度上改变了晚期非鳞癌NSCLC治疗学的面貌：在ECOG 4599研究中，化疗联合贝伐单抗率先突破了中位总生存期（OS）1年的瓶颈，实现了非鳞癌12.3个月、腺癌14.2个月的OS。在后续的AVAiL、SAiL、ARIES、ATLAS等项大型研究中，肿瘤学界又在NSCLC治疗领域中，对贝伐单抗的应用进行了大量探索。这些探索可分为“提高”与“拓宽”两个方向，前者是指在循证医学的基础上提高贝伐单抗的疗效与安全性，后者指在安全有效的前提下合理拓宽贝伐单抗的适用人群。两者的目标是使更多晚期NSCLC患者能够获得更长久的获益。     在今年多个大型国际肿瘤学会议上，贝伐单抗治疗NSCLC的多项研究相继发布或数据更新。今年ESMO年会又于近期落幕，在此谨选取部分贝伐单抗相关最新进展，与同道共享。 SAiL研究：验证贝伐单抗疗效与安全性     在ECOG 4599和AVAiL研究中，贝伐单抗分别在紫杉醇+卡铂和吉西他滨+顺铂一线化疗基础上成功改善了无进展生存期（PFS）和（或）OS。     今年世界肺癌大会和ESMO年会上公布的数据显示，SAiL研究再次印证了既往研究中贝伐单抗与其他化疗方案联合应用的疗效与安全性数据，并有了进一步提高。     SAiL研究共纳入超过2000例局部晚期或复发转移性非鳞癌NSCLC患者，选用的一线化疗方案基本涵盖了临床上可能应用的大部分选择。     SAiL研究安全性分析显示，贝伐单抗治疗相关性不良反应绝大多数仅为1～2级，多数3级以上不良反应发生率低于2%。尽管SAiL研究允许预防性使用抗凝剂，但出血风险仍较低，且绝大多数出血事件为一过性鼻衄，各类3级以上出血事件发生率均不超过0.7%，其中肺出血、颅内出血和消化道出血风险仅为0.1%～0.3%，因出血而暂停和停止贝伐单抗应用的患者比例分别仅为1.1%和4.3%。这表明在排除高出血风险患者（有明显咯血、影像学证实肿瘤靠近或侵犯大血管征象等）后，出血风险已不构成贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC患者的障碍。    年龄亚组分析显示，各种贝伐单抗相关不良事件的发生率在老年患者中也很低，与非老年患者相似（表1）。     疗效数据显示，SAiL研究证实无论贝伐单抗与哪一类化疗方案联用，均可获得7.2～7.8个月的至疾病进展期（TTP）和14.6～15.3个月的OS，患者总体TTP和OS预估数值分别可达7.8～15.3个月，客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达50.8%和88.7%。这些数据不仅大幅度突破了既往化疗研究的经验水平（ORR 为30%～35%、TTP或PFS为4～6个月、OS为9～11个月），也较ECOG 4599和AVAiL研究中贝伐单抗联合治疗的既往数据有进一步提高（图1）。考虑到SAiL研究纳入了更具挑战性的PS=2患者，SAiL上述疗效数据更加凸显了贝伐单抗强大的治疗潜力。 ARIES研究：拓展贝伐单抗适用人群     ECOG 4599研究出于安全考虑，在非鳞癌患者中排除了PS=2、脑转移、有抗凝剂应用史等多种患者入组，有此类特征的患者虽在临床上占有一定比例，但各项临床研究中均较少纳入此类患者，其治疗选择较为有限。     但在后续临床应用中，肺癌学界逐渐认识到，上述因素并不明显增加贝伐单抗的治疗风险。大型Ⅳ期临床研究ARIES试图在接近临床现实的患者群体中检验贝伐单抗的安全性，目前已纳入患者超过1700例，并且包括PS=2、脑转移、有抗凝剂应用史和高龄等特征的患者，以多种一线化疗方案与贝伐单抗联合进行治疗。     从今年美国临床肿瘤学会（ASCO）和ESMO年会上公布的ARIES研究数据中来看，在具有多样性的非鳞癌患者群体中，贝伐单抗一线联合方案仍具有良好的安全性，3级以上出血发生率仅为3.2%，其中肺出血和颅内出血发生率仅分别为0.7%和0.1%，3级以上血栓事件发生率也仅为1.6%（表2）。在ARIES研究中，300例高龄（>75岁）患者发生3级以上动脉栓塞事件的比例仅为2.7%，因新发高血压须治疗者仅有3.0%。这也印证了SAiL研究中老年患者良好的安全性数据，此外101例脑转移患者无一发生颅内出血。     因此，ECOG 4599研究中设定的排除条件可能并非贝伐单抗治疗禁忌证，大部分非鳞癌患者接受贝伐单抗均可能安全获益。 日本研究：提供亚裔患者贝伐单抗治疗数据     亚裔人群在接受化疗和靶向治疗的敏感性、耐受性和药代动力学特征方面可能与西方人相比存在差异。     本届ESMO年会上公布的一项随机对照研究在180例日本初治非鳞癌患者中对比了紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐单抗的疗效，入组条件与研究设计均与ECOG 4599研究相似。     结果显示，贝伐单抗联合化疗可将疾病进展风险显著降低39%（P=0.009），PFS中位数为6.9个月。该研究提示，亚裔人群中的贝伐单抗安全性数据和药代动力学指标均与西方人相似，证实贝伐单抗在亚裔人群中的治疗价值。