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回望厄洛替尼（特罗凯）中国肺癌论坛Ⅲ

2009-11-29 00:32:46 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：71 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2009年10月31日，“特罗凯中国肺癌论坛（FORUM Ⅲ）”在珠海隆重召开。本届论坛内容丰富，分为维持治疗篇、二线治疗篇和个体化治疗篇等多个专题，分别由国内著名肺癌专家陆舜、周彩存和程刚教授主持，并 ...

2009年10月31日，“特罗凯中国肺癌论坛（FORUM Ⅲ）”在珠海隆重召开。本届论坛内容丰富，分为维持治疗篇、二线治疗篇和个体化治疗篇等多个专题，分别由国内著名肺癌专家陆舜、周彩存和程刚教授主持，并穿插辩论比赛、病例讨论等多种形式，会议吸引了来自全国150余位临床医师。与会专家对非小细胞肺癌（NSCLC）最新诊疗策略作以总结，并对厄洛替尼等靶向药物循证医学证据进行了系统盘点。

    真理越辩越明——维持治疗篇

    意大利Humanitas临床研究中心费德里科·卡普佐（Federico Cappuzzo，SATURN研究的主要研究者）教授介绍了JMEC、SATURN、ATLAS等针对厄洛替尼维持治疗研究的证据。

    在JMEN研究中，在一线化疗后给予患者培美曲塞维持治疗或安慰剂，根据最新更新的生存数据可知，与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗的无进展生存期（PFS）显著延长2.0个月，总生存期（OS）显著延长2.8个月，证实维持治疗模式的确能带来生存获益。但亚组分析显示，尽管培美曲塞维持治疗可显著改善非鳞癌患者的生存期，但却未能给鳞癌患者带来获益，亚裔患者接受培美曲塞维持治疗的获益也不甚明确[风险比（HR）=1.05]。

    以厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）通过阻断表皮生长因子受体（EGFR）信号传导通路、抑制癌细胞存活而发挥抗肿瘤作用。基础研究证实，由化疗药物引起的细胞周期阻滞和致凋亡作用可被后续应用的厄洛替尼所增强，由此可以推断，一线化疗后以厄洛替尼进行维持治疗有可能改善生存获益。

    全球多中心随机双盲对照研究SATURN旨在明确EGFR-TKI维持治疗的疗效与安全性。该研究的结果显示，厄洛替尼维持治疗可显著改善PFS，将疾病进展风险显著降低了29%（图1），其中EGFR免疫组化（IHC）阳性患者的疾病进展风险降低了31%。亚组分析进一步揭示，厄洛替尼维持治疗带来的PFS获益具有广泛性，无论患者年龄、种族、病理类型和吸烟史如何，均可从厄洛替尼维持治疗中显著获益。先前被认为是EGFR-TKI非优势人群的鳞癌患者，在接受厄洛替尼维持治疗后，其疾病进展风险亦显著降低了24%。此外，分子标志物分析数据显示，EGFR突变型患者在接受厄洛替尼维持治疗后，疾病进展风险大幅度降低90%，即使是EGFR野生型患者，也可通过接受厄洛替尼维持治疗达到疾病进展风险显著降低22%的疗效。

    生活质量和安全性是评价维持治疗合理性的重要内容。SATURN研究显示，厄洛替尼维持治疗显著延迟疼痛症状的出现，对其他各生活质量指标也无不利影响。维持治疗组发生率超过10%的不良反应仅有皮疹和腹泻，且达到3～4级的比例很低。

     厄洛替尼通过阻断EGFR信号传导通路，在抑制肿瘤生长的同时也降低碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子等促血管生成因子合成，因而可能与抗血管生成药物具有一定的协同作用。ATLAS研究共纳入近800例在一线化疗+贝伐单抗治疗后疾病未进展的晚期NSCLC患者（绝大多数为非鳞癌），随机分组后给予贝伐单抗联合厄洛替尼或贝伐单抗联合安慰剂治疗。与SATURN研究相似的是，在维持治疗阶段加入厄洛替尼后，疾病进展风险同样显著降低（HR=0.72，P=0.0012），且年龄、种族、体力状态等基线特征和一线化疗方案选择均不影响患者从厄洛替尼维持治疗中获益。

    基于SATURN、ATLAS和JMEN等维持治疗研究数据可知，NSCLC的传统治疗模式正在悄然发生变革，但这个变革的内涵和外延将由哪一类（种）抗肿瘤药物承载？一场题为“晚期NSCLC的维持治疗药物应当如何选择”的精彩辩论大赛在本次论坛中拉开帷幕。

    正方观点

    “维持治疗应当选择以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI”

    来自第二军医大学附属长海医院的白冲教授认为，BR21、TRUST两项研究奠定了厄洛替尼在二/三线NSCLC治疗中的标准地位，同时证明该靶向药物完全满足理想维持治疗药物所必须具备的“高效”特点，且由于厄洛替尼不会出现与化疗相关的血液系统不良反应，符合维持治疗“低毒”标准。而今年发表的SATURN研究结果恰恰再次印证了这一结论。

    SATURN研究是迄今为止规模最大的一项比较EGFR-TKI与安慰剂维持治疗的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。该研究得出以下结论：厄洛替尼显著延长经治患者的PFS，降低疾病进展风险达29%，且该获益具有广泛性，即不受性别、病理分型、吸烟史等基线状态的影响；厄洛替尼显著延长OS，死亡风险明显降低19%；厄洛替尼延缓症状恶化的时间，疼痛恶化风险明显降低了39%，这一“延缓”疗效优势对患者生活质量的改善意义重大；厄洛替尼维持治疗不会影响甚至增加（通过延长OS）了患者接受后续治疗的机会。

    来自中国医学科学院肿瘤医院的正方二辩王子平教授补充提出，厄洛替尼不仅带来以上获益，还带来了一系列变革：开创了不须静脉给药、不须住院的全新治疗时代；用药后1～2周就可以显著改善症状，且临床获益具有广泛性的特点；与化疗相比，没有血液系统如中性粒细胞减少等严重不良反应，也不引起化疗常见的脱发等非血液系统不良反应（现代肿瘤患者的非治疗相关诉求越来越多）。

    综上所述，厄洛替尼是全球首个被证明维持治疗在不同临床特征人群和具有不同生物标志物特征人群中能广泛获益的EGFR-TKI。因此，正方认为，晚期NSCLC维持治疗应推荐以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI。



    反方观点

    “维持治疗应当选择以培美曲塞为代表的化疗药物”

    反方一辩江苏省肿瘤医院的陈嘉教授回顾了化疗作为NSCLC维持治疗用药的既往研究数据。陈教授指出，化疗药物最大的问题是没有解决“低毒”问题，安全性成为其作为维持治疗用药的瓶颈。理论上，培美曲塞的“低毒”使其具备成为理想维持治疗药物的特性。这一假设在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的JMEN研究结果中得到证实。JMEN研究表明，培美曲塞维持治疗显著延长PFS及OS；虽然其获益只局限在非鳞癌患者，但这对亚洲以腺癌为主的地区无疑是重大的突破。

    反方二辩复旦大学附属肿瘤医院樊教授强调，化疗药物在靶向治疗时代仍然占据着重要地位。以培美曲塞为代表的新型化疗药物的不良反应比第三代药物已大为减少，晚期NSCLC维持治疗应推荐以培美曲塞为代表的化疗药物。

    综上所述，在肿瘤发展到靶向治疗时代的今天，化疗仍然占据着重要的地位。培美曲塞首次被证实可显著延长OS，缓解症状，对于以腺癌患者为主的中国意义深远。加之以培美曲塞为代表的新型化疗药物不良反应比第三代药物已大为减少，晚期NSCLC维持治疗应推荐以培美曲塞为代表的化疗药物。



    辩论总结

    上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在辩论总结环节表示：“真理越辩越明”。SATURN、JMEN等研究带给人们证据与信心，尤其是在降低死亡风险方面，二者结果互为印证。相对厄洛替尼的广泛获益人群，培美曲塞可能更须要强调根据临床特征来进行患者选择。当然，在维持治疗成为临床常规之前，是否作维持治疗须尊重患者本人的意愿。

    NSCLC二线治疗的抉择与思考——二线治疗篇

    同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授指出，理想的晚期NSCLC二线治疗方案应延长患者的OS与PFS，并减轻疾病症状，提高患者生活质量，同时所选药物应具有安全性良好与服用简便等特点。EGFR-TKI靶向治疗为晚期NSCLC带来了新希望，但在临床诊疗方面仍存在抉择与思考：①哪个EGFR-TKI是更好的选择？②二线是否须要检测EGFR突变？③来自中国患者的数据如何？

    BR.21研究证实，厄洛替尼较安慰剂可分别将死亡风险与疾病进展风险显著降低27%和39%。与ISEL研究不同，BR.21研究的亚组分析显示，无论患者病理类型、吸烟史、种族和性别如何，均有从厄洛替尼二线治疗中获益的趋势。对EGFR-TKI与小分子多靶点靶向药物凡德他尼进行比较的两项头对头研究结果显示，吉非替尼疗效不如凡德他尼，而凡德他尼疗效与厄洛替尼相似，但腹泻、心血管系统不良反应发生率却高于厄洛替尼。

    今年欧洲药品评价局（EMEA）批准吉非替尼适应证仅限于EGFR突变的NSCLC患者。这一举措带给人们思考的空间：EGFR-TKI用于二线治疗是否需要根据EGFR突变状态选择患者？

    在BR.21研究中，厄洛替尼用于经治患者的疗效在各临床特征亚组中均较安慰剂有优势，即使对于EGFR野生型患者，厄洛替尼组的OS也较安慰剂占优。ASCO2009 年会公布的一项日本研究共纳入30 例 EGFR 野生型的经治NSCLC 患者，经厄洛替尼二线治疗获得了60.0%的疾病控制率（DCR），PFS和OS分别为2.1个月和8.6个月，其OS数据与BR.21 研究中EGFR野生型患者的OS（7.9个月）相仿。厄洛替尼的治疗浓度对野生型EGFR也有充分的抑制，可能是获得上述疗效的基础。此外，该研究证实，对于EGFR 野生型经治患者，厄洛替尼的疗效也与TAX317研究中多西他赛二线标准化疗数据[OS为7.0个月，疾病进展时间（TTP）为2.5个月]相当，且安全性良好，巩固了厄洛替尼在二线治疗领域中的地位和价值。

    全球多中心、开放性Ⅳ期研究TRUST进一步印证了厄洛替尼二线治疗的价值。更令人振奋的是，该研究亚组分析表明，亚裔患者应用厄洛替尼具有较其他种族更佳的疗效。其中，中国患者接受厄洛替尼治疗后PFS可长达28周，一年生存率更高达63%。这一结果超过了既往二线化疗的经验水平，也高于其他EGFR-TKI二线治疗研究的中国患者数据。

    一线个体化治疗新进展——个体化治疗篇

    北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院王洁教授指出，含铂双药化疗逐步在NSCLC的一线治疗领域中确立了其标准地位，但同时也达到了其疗效的平台。因此，晚期NSCLC的一线治疗模式转变势在必行。

    西班牙肺癌协作组（SLCG）研究显示，厄洛替尼在EGFR基因突变患者中取得了非常优异的疗效，今年ASCO年会SLCG更新了这一研究的数据。该研究从2507例患者中经活检筛选出217例EGFR突变患者，并以厄洛替尼进行一线治疗，取得了总有效率 70.6%、TTP 14.0个月、OS 27个月的优异疗效（图2）。完全缓解和部分缓解的患者经厄洛替尼一线治疗可分别取得58.7%和32.5%的3年生存率。分层分析显示，在该研究患者群体中，女性、EGFR 19位外显子突变和发生客观缓解患者的OS显著占优。

    基于以上数据可知：EGFR突变是NSCLC相关生物标志物中更强的分子预测标志物；厄洛替尼对于EGFR基因突变患者的疗效卓越，在每10例患者中，9例患者可有临床获益，中位PFS达14个月，中位生存时间达27个月。

    对于EGFR突变患者的一线治疗策略，应用EGFR-TKI还是传统化疗药物？2009年世界肺癌大会公布的一项荟萃分析将答案包含其中。该分析入选27项临床研究，共计946例患者。结果显示，与化疗相比，经TKI治疗患者的PFS显著延长，其中，经厄洛替尼一线治疗患者的中位PFS显著长于吉非替尼数据（13.6个月对9.7个月，表）。该荟萃分析表明，TKI疗效显著高于传统化疗药物，而其中，厄洛替尼疗效明显优于吉非替尼。

    除此之外，考虑到化疗具有毒性作用，加之很多患者由于疾病快速进展而失去二线治疗的机会等因素，EGFR-TKI应成为EGFR突变患者一线治疗的优选方案。基于该研究结果，SLCG已经在EGFR突变患者中启动随机对照研究，对比厄洛替尼与一线化疗的疗效，设计相似的OPTIMAL研究也正在我国进行。

    在目前的国内外研究中，外周血与活检的EGFR突变检测符合率均在70%～90%左右，组织标本检测仍是金标准；尽管外周血检测技术尚不成熟，但其必定是未来的研究重点。

    卫生部北京医院程刚教授通过发表于《临床肿瘤学》杂志的一份病例对个体化治疗篇进行了总结：厄洛替尼用于一线治疗时，应对患者进行EGFR检测；该药用于二线治疗时，则无须进行EGFR检测；厄洛替尼对于NSCLC脑转移患者的疗效与安全性评价值得进一步研究探讨。

    解开生命的密码——个体化治疗还有多远？

    随着个体化治疗概念的逐步深化，依据病理类型与生物标志物检测结果进行临床决策已成为现实，人们始终在个体化治疗的道路上不懈地努力着。

    从既有研究数据来看，具有多种临床基线特征的NSCLC患者均可从厄洛替尼维持治疗中获益，同时腺癌和有EGFR突变的患者有着更大的获益幅度。对于具有EGFR突变的患者，其接受厄洛替尼一线治疗可获得满意的疗效。总之，根据EGFR敏感突变选择EGFR TKI作为晚期肺癌患者的一线药物，彻底改变了NSCLC的整体治疗策略。而在EGFR突变状态未知的情况下，根据肿瘤病理组织学类型进行治疗策略选择是目前临床推荐的治疗模式。

    “上帝的密码不可能让我们都知道。”人们在感受个体化治疗前进步伐的同时，也触及到科学进步带来的全新挑战，例如EGFR突变患者厄洛替尼应用时机的优选（单药一线或维持治疗）、EGFR-TKI耐药的后续治疗、早期和局部晚期EGFR突变患者的治疗决策等。但毋庸置疑的是，个体化治疗正以势不可挡的势头，必将使NSCLC治疗策略发生更为深远的变革。