二对甲苯磺酸拉帕替尼单水合物(1apatinibdistosylatemonohydrate／Tykerb，以下简称为拉帕替尼)是一能够同时靶向人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)的小分子激酶抑制剂，它由GlaxoSmithKline公司开发并已于2007年3月获得美国FDA批准，用于合用Roche公司的卡培他滨(capecitabine／Xeloda)治疗已经接受过包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗(trastuZumab／Hercepfin)在内在先疗法治疗且肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌。本文就此新型抗肿瘤药及其临床特点和市场潜力作一概要论述。

1领域背景
转移性乳腺癌作为全球妇女因肿瘤死亡的最常见原由，它常与亦涉及正常乳房发育的EGFR族(也称ERBB族)受体酪氨酸激酶的过度表达和激活有关。特别是，若乳腺癌患者的肿瘤过度表达着HER2(亦称HER2／neu或ERBB2)时，她们就会处在较未过度表达HER2妇女显著更高的疾病进展和死亡风险之中。
1998年，FDA批准了Genentech和Roche两公司共同开发的曲妥珠单抗，后者是一可结合HER2胞外域的人源化单克隆抗体。自那时始，临床对占全部乳腺癌患者20％一30％的肿瘤过度表达HER2妇女的治疗便发生了根本性的变化。依据大型试验证实了的存活益处，曲妥珠单抗合用以紫杉烷类药物为基础的化疗方案现已成为HER2过度表达转移性乳腺癌治疗的标准一线疗法。曲妥珠单抗合用化疗方案也已被证实能够显著减少HER2过度表达的早期乳腺癌妇女术后的疾病复发风险，故后又获准用作此类患者的辅助疗法而得到了更广泛的实际应用。
不过，由于患者对曲妥珠单抗疗法存在初始或会获得耐药性，目前临床仍对HER2过度表达转移性乳腺癌的新疗法有着显著的客观需求。曲妥珠单抗治疗脑转移肿瘤无效，然而乳腺癌却常致脑转移肿瘤发生。究其原由，恐是抗体大分子不能透过血脑屏障之故，而拉帕替尼则为FDA迄今批准的第一个靶向HER2的小分子抑制剂。

2开发原理
EGFR族有4个成员(即EGFR、HER2、HER3和HER4)，其中除HER2外的结合配基都已为人知晓。这些EGFR族成员的胞外域在与配基结合后便会触发受体的同二聚化或异二聚化并激活酪氨酸激酶，进而引起受体的自磷酸化且致细胞增殖及其存活相关各种信号传导级联的激活。尽管HER2的结合配基目前尚未明了，但它通过与EGFR族的其它成员发生异二聚化，由此在该族信号传导过程中扮演关键角色则是肯定的。
EGFR和HER2在广泛肿瘤中过度表达的事实业已促使人们致力开发靶向这些受体的药物如曲妥珠单抗和盐酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride／TarcevaOSI、Genentech、Roche三公司联合开发)等，而盐酸厄洛替尼是第一个获准用于治疗非小细胞肺癌的小分子EGFR激酶抑制剂。稍后，随着对EGFR族内信号传导过程特性的进一步解析，科学家们又推测若有药物能同时抑制EGFR和HER2，那它很可能会具有较之仅靶向其中一种受体物质更为有效的抗肿瘤活性。拉帕替尼正是在此背景和假设支持下开发成功的这样一个新型抗肿瘤药。
拉帕替尼是一能够强力抑制EGFR和HER2胞内酪氨酸激酶域的小分子化合物，它已经临床前研究证实对EG．FR和HER2过度表达肿瘤具有强力活性且对耐曲妥珠单抗细胞系仍具活性，故被选择进入了用于治疗耐曲妥珠单抗肿瘤患者的临床试验。

3研究数据
继对转移性乳腺癌患者早期研究获得有望结果后，对拉帕替尼进行了一项旨在评价其合用卡培他滨与单用卡培他滨的安全性和疗效比较的关键试验。后者属多中心、随机、开放性Ⅲ期研究，它共注册有399例在经蒽环类药物、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗后疾病又在进展的HER2过度表达之局部进行性或转移性乳腺癌患者。受试者在试验中经随机分组并分别接受每日1次口服1250mg拉帕替尼合用每3wk为一疗程、其中前2wk每日口服卡培他滨2000mg／m或每3wk为一疗程、其中前2wk每日口服卡培他滨2500mg／m治疗。结果在预定期中分析时，经独立评价者在盲法条件下分析发现，相对于单用卡培他滨组，拉帕替尼合用卡培他滨组患者的到肿瘤进展中数时间统计学显著性地更长。具体数值分别为27．1wk对18．6wk，即风险比是0．57(P=0．00013)。换言之，接受拉帕替尼合用卡培他滨治疗患者的疾病进展风险降低了43％。另外，拉帕替尼合用卡培他滨组的肿瘤响应率也显著更高(24％对单用卡培他滨组的14％)，但存活相关数据目前还未成熟。试验中拉帕替尼合用卡培他滨和单用卡培他滨两组因副反应而中止治疗患者比例相当(都是14％)。拉帕替尼治疗相关最常报告的副反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、疲劳和手一足综合征等，后者可能包括手、足的麻木以及麻刺感、泛红、肿胀和不适等。少数患者也见无症状的(3／198例)和致使呼吸短促症状的(1／198例)左心室射血分数降低，但通常程度较轻并是可逆的。
主要依据上述数据，FDA于2007年3月经优先审批程序批准了拉帕替尼用于合用卡培他滨治疗已经在先疗法、包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗的肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌患者。

4临床益处
HER2靶向疗法的发展代表着HER2过度表达乳腺癌治疗获得了一次显著进步。不过，尽管曲妥珠单抗已对此类肿瘤治疗实践产生相当影响，但同时也存在一些与其使用相关的问题，而拉帕替尼正可用来部分解决这些问题。第一，曲妥珠单抗治疗转移性疾病时存在疾病最初就对曲妥珠单抗或会逐渐发展对曲妥珠单抗的耐药现象。然而相对于曲妥珠单抗仅靶向胞外HER2，拉帕替尼因具有双重激酶抑制活性，故应在耐药性方面呈现某些理论益处。比如，曲妥珠单抗不太可能像拉帕替尼一样有效地抑制含有EGFR或HER2的异二聚物。另外，肿瘤也可能发展截尾类型的EGFR和HER2。这些受体由于缺乏胞外域，不易受曲妥珠单抗的攻击，而拉帕替尼是胞内结合，故它对截尾类型受体肿瘤仍可能有效。

第二，曲妥珠单抗虽治疗肿瘤已向内脏转移病例有效，但它似不能治疗或预防肿瘤的脑转移，而后者在HER2过度表达转移性乳腺癌患者中的发生率却约高达1／3。这一事实提示，血脑屏障阻止了曲妥珠单抗在脑脊髓液中达到适当浓度。相比之下，拉帕替尼为小分子化合物，它能透过血脑屏障，所以很可能在治疗和预防肿瘤脑转移方面仍具活性。事实上，在拉帕替尼加卡培他滨对单用卡培他滨的Ⅲ期试验中，拉帕替尼加卡培他滨组里发展了中枢神经系统肿瘤的复发例(4例)较单用卡培他滨组(11例)少得多，尽管这种差异没有达到统计学显著程度。

第三，近11％的转移性乳腺癌妇女会因接受曲妥珠单抗治疗发展心毒性，而拉帕替尼则可引致轻至中度的皮肤反应和腹泻。不过，由于在先HER2靶向疗法存在更为严重的潜在心毒性，研究人员也对在18项I～Ⅲ期试验中接受拉帕替尼治疗的3558例患者进行了心功能分析。结果显示，总计有1．6％个体的左心室射血分数经历下降，其中无和有症状的患者比例分别是1．4％和0．2％，但有症状的0．2％个体对随即给予的标准心管理措施都呈迅速响应。更重要的是，拉帕替尼治疗相关无和有症状的左心室射血分数下降患者发生率既小于对总人口匹配组的预期数值，也小于曲妥珠单抗治疗乳腺癌妇女所见数值。即拉帕替尼的心毒性极可能小于曲妥珠单抗。拉帕替尼治疗的心评价还在进行之中，然而其诱导的充血性心力衰竭病例迄今仍属罕见。总之，拉帕替尼这一新药的上市将有助于解决某些曲妥珠单抗疗法存在的如对曲妥珠单抗的耐药性、对肿瘤脑转移无效和心毒性较大等问题。

5市场预测
全球每年有100多万妇女被诊断出罹患乳腺癌，这一数字约占全部新诊出肿瘤患者数的10％和所有女性肿瘤新诊出病例的23％。在乳腺癌靶向疗法中，抗HER2抗体曲妥珠单抗现在市场上处于领先地位，其2006年的世界销售额高达26亿美元，比2003年增长78％。拉帕替尼是一口服有效的EGFR和HER2双重抑制剂，它已于2007年3月在美国率先获得批准，用于合用卡培他滨治疗已经在先疗法治疗的HER2过度表达之进行性或转移性乳腺癌患者。拉帕替尼这一新药上市申请已向欧盟、日本、加拿大、瑞士、澳大利亚、新西兰、巴西和韩国等药政当局提出。
拉帕替尼因可口服及能同时靶向HER2和EGFR等，它较之曲妥珠单抗(需注射并只作用于HER2)有更显著的潜在竞争优势。拉帕替尼的心毒性似也小于曲妥珠单抗且由于它可透过血脑屏障(曲妥珠单抗不能透过血脑屏障)，故亦能用来治疗或预防肿瘤脑转移病例。拉帕替尼目前还在进行合用紫杉醇(paclitaxe1)或氟维司群(fluvestrant)用于治疗HER2过度表达乳腺癌妇女的临床试验；用于治疗头颈部肿瘤和肾癌的研究也已处在Ⅱ／Ⅲ期评价阶段。分析家们预测，拉帕替尼将能至2010年挤占曲妥珠单抗现在转移性乳腺癌市场中的10％～20％份额，由此使其届时的世界总销售额达到3．8亿～7．0亿美元。若今后拉帕替尼的适应证还可成功获得扩展，则它最终成长成为年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”应是不容质疑的。