Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于Her-1和Her-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。Lapatinib 在体外实验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2过度表达乳腺癌的生长。而后在Ⅰ/Ⅱ期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500～1 600 mg，毒副反应可耐受，主要表现为腹泻（42%）、皮疹（31%），没有观察到IV度毒性，III度毒性发生率仅6%，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al.2004；Arona A，Scholar EM.205；Nelson MH，Dolder CR.2006）。在体外实验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。

Geyer（Geyer A.2006）报道了一项总例数为321人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合lapatinib 治疗的随机开放国际性Ⅲ期临床试验的结果，其中160例给予lapatinib 1 250 mg，每日一次口服，联合卡培他滨每日2 000 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复；另161人卡培他滨每日 2 500 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位进展时间为19.7周，而联合组为36.9周，两组结果具有显著的统计学差异，P值为0.000 16，联合组几乎将至进展时间延长1倍。

Lin（Lin NU.2006）等报道了EGF105084扩展研究最新结果，EGF105084原研究入组标准为，Her-2阳性、转移性乳腺癌、目标脑转移病变直径≥10 mm、颅部放疗后脑转移进展、之前接受过曲妥珠单抗治疗、ECOG评分0～2。扩展研究的纳入标准为放射影像学证实拉帕替尼单药治疗后中枢神经系统疾病进展。扩展研究终点包括脑转移对联合治疗的反应率、第一次进展的位置、无进展生存(PFS)、耐受性和脑病变体积缩小≥20%的患者比例。

EGF105084扩展研究纳入原研究(242例患者接受拉帕替尼单药治疗，750 mg bid)中符合上述标准的51例脑转移进展患者。进入扩展研究后患者从单用拉帕替尼治疗转为继续接受拉帕替尼(1 250 mg/d)与卡培他滨(每日2 000 mg/m2，治疗14天，21天为1个疗程)联合治疗。

EGF105084原研究结果显示，单独使用拉帕替尼治疗的患者中位PFS为9.3周，16周时的PFS率为21.4%。扩展研究结果显示,接受联合治疗后完全缓解(CR)患者比例为0，部分缓解(PR)患者比例为20%(10例)，疾病稳定(SD)患者比例为39%(20例)，疾病进展(PD)患者比例为29%(15例)，12%的患者进展情况不详。所有患者中49例接受联合治疗后CNS肿瘤体积缩小，其中20%(10例)患者的肿瘤体积缩小≥ 50%(绝对中位体积缩小7.1 cm3)，37%(18例)患者的肿瘤缩小≥20%(绝对中位体积缩小4.8 cm3)。联合治疗患者的中位PFS为15.8周。肿瘤体积缩小≥20%的患者中位PFS为20周，其他所有患者的PFS为8.21周(HR:0.34，95%CI:0.17～0.68，P =0.001 3)。

从上述两项研究结果中可以看出：Lapatinib能透过血脑屏障，与曲妥珠单抗无交叉耐药；与卡培他滨联用，可缩小Her-2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤体积，其单药有治疗脑转移瘤的活性，并与其治疗全身疾病的活性相当；对Her-2的直接靶向治疗与化疗联合具有协同作用等。

Perez（Perez EA，Byrne JA，Hammond IW，et al.2006）对 2 812例使用lapatinib的患者心功能分析结果作了报道，提示有1.3%的患者被检出有LVEF的下降，此现象多发生在用药9周内（68%），持续的平均时间为5周，仅0.1%的患者表现出心功能不全的症状且能被常规的心功能不全治疗手段所逆转，而且92％的患者有既往使用蒽环类药物、曲妥珠单抗、放疗的病史，所以应进一步研究lapatinib 的心脏毒性。

拉帕替尼和卡培他滨联合使用，治疗HER2过度表达且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌。

目前，乳腺癌治疗的难点是对晚期乳腺癌的治疗。近20年来，人们通过对乳腺癌的早期诊断和手术、放疗、化疗以及激素治疗等手段，已将早期乳腺癌的复发率和死亡率大大降低。然而，对于转移性乳腺癌，这些治疗方法却显得“力不从心”。

那么，原因何在？

大量研究发现，人ErbB受体家族（包括EGFR、HER2、HER3等）可以调控多个细胞信号途径，从而影响细胞生长、增殖以及细胞程序性死亡或凋亡。ErbB受体突变或过度表达与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关，且此类患者预后较差。现在已知，大约有25%～30%的乳腺癌患者体内的HER2过度表达，而上述治疗方法并不能抑制患者体内的HER2过度表达，因此，其治疗上的“力不从心”，也就在所难免。

曲妥珠单抗作为第一个HER2靶向药物，在治疗HER2过度表达的晚期乳腺癌方面显示了显著的抗肿瘤活性。然而，曲妥珠单抗并不是对所有HER2过度表达的乳腺癌患者都有效，究其原因可能是因为有些患者对该药存在着耐药性。

“幸运的是，一种新的小分子多靶点药物拉帕替尼的出现，为这些患者的治疗带来了突破。”葛兰素史克公司经过60多个临床试验和相关调查研究发现，拉帕替尼可以抑制肿瘤中EGFR和HER2受体的激酶物质，作为一种针对性疗法可以干扰肿瘤中非常普遍的细胞分裂和病变过程。

一项全球多中心、随机对照的三期临床研究，将入组的399名HER2过度表达，且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌患者，随机分为接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗组和单用卡培他滨治疗组进行对照试验。结果显示，联合治疗组患者的疾病进展时间为27.1周，而单药组患者的疾病进展时间为18.6周，其风险率为0.57，表明联合用药组患者的疾病进展风险比对照组降低了43%。研究中，小分子的拉帕替尼所具有的可以通过脑血屏障的特性，为乳腺癌脑转移患者带来了益处。同时，两组患者因药物副作用而导致停药的几率类似。联合治疗组最常见的副作用包括腹泻、手足综合征、疱疹、恶心、呕吐和疲劳。198名接受联合用药的患者中，有3例出现无症状（2级）的左心室射血分数（LVEF）下降，1例出现有症状（3级）LVEF下降。正是基于此项研究，FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌。

目前，一项评价拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性的大型国际多中心合作研究，正由我国主持开展。我国有北京、上海、广州等13个城市的20余家肿瘤研究机构参加了此项研究。此外，将拉帕替尼用于预防早期乳腺癌患者术后复发的研究、用于晚期转移性乳腺癌患者的二线治疗及用于其他肿瘤患者如胃癌、肾癌的研究，也将陆续在我国开展，其结果令人期待。