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新药拉帕替尼 Tykerb 有新的治疗进展

2010-08-26 10:20:09 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：382 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 目前，乳腺癌治疗的难点是对晚期乳腺癌的治疗。近20年来，人们通过对乳腺癌的早期诊断和手术、放疗、化疗以及激素治疗等手段，已将早期乳腺癌的复发率和死亡率大大降低。然而，对于转移性乳腺癌，这些治 ...

目前，乳腺癌治疗的难点是对晚期乳腺癌的治疗。近20年来，人们通过对乳腺癌的早期诊断和手术、放疗、化疗以及激素治疗等手段，已将早期乳腺癌的复发率和死亡率大大降低。然而，对于转移性乳腺癌，这些治疗方法却显得“力不从心”。这是什么原因呢？

大量研究发现，人ErbB受体家族（包括EGFR、HER2、HER3等）可以调控多个细胞信号途径，从而影响细胞生长、增殖以及细胞程序性死亡或凋亡。ErbB受体突变或过度表达与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关，且此类患者预后较差。现在已知，大约有25%～30%的乳腺癌患者体内的HER2过度表达，而上述治疗方法并不能抑制患者体内的HER2过度表达。因此，转移性乳腺癌的治疗比其他乳腺癌更难治疗。

然而，目前市场上也有专治转移性乳腺癌的药品—曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀），曲妥珠单抗作为第一个HER2靶向药物，在治疗HER2过度表达的晚期乳腺癌方面显示了显著的抗肿瘤活性。然而，曲妥珠单抗并不是对所有HER2过度表达的乳腺癌患者都有效，究其原因可能是因为有些患者对该药存在着耐药性。

一种药出现了弊端，出现了耐药，必然会有另一种新药取代之。拉帕替尼就是这种新事物。拉帕替尼是新的小分子多靶点药物，它的出现，给很多耐药的患者带来了新的希望。

3月13日，美国食品药品管理局（FDA）批准将拉帕替尼和卡培他滨联合使用，治疗HER2过度表达且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌。

一项全球多中心、随机对照的三期临床研究，将入组的399名HER2过度表达，且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌患者，随机分为接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗组和单用卡培他滨治疗组进行对照试验。结果显示，联合治疗组患者的疾病进展时间为27.1周，而单药组患者的疾病进展时间为18.6周，其风险率为0.57，表明联合用药组患者的疾病进展风险比对照组降低了43%。

研究中，小分子的拉帕替尼所具有的可以通过脑血屏障的特性，为乳腺癌脑转移患者带来了益处。同时，两组患者因药物副作用而导致停药的几率类似。联合治疗组最常见的副作用包括腹泻、手足综合征、疱疹、恶心、呕吐和疲劳。198名接受联合用药的患者中，有3例出现无症状（2级）的左心室射血分数（LVEF）下降，1例出现有症状（3级）LVEF下降。正是基于此项研究，FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌。

拉帕替尼联合靶向药物治疗晚期乳腺癌

多种细胞信号传导通路影响着肿瘤的生长和代谢,并与肿瘤细胞产生原发性或获得性耐药有关。抑制多个肿瘤细胞信号传导通路可能比只抑制单个通路更有效。酪氨酸激酶受体中Her家族和血管内皮生长因子(VEGF)是导致肿瘤生长和扩散的两个关键因子。Her2过度表达与预后差及总生存率降低相关,而VEGF则与肿瘤血管新生相关。作用机制不同与作用靶点不同的药物联用是肿瘤治疗的一个新研究方向。

· 首项通过两种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和pazopanib)双重抑制Her2(ErbB2)和VEGF通路的Ⅱ期临床研究结果显示,拉帕替尼与pazopanib联合治疗作为Her2阳性乳腺癌患者的一线治疗有效。

· 拉帕替尼与贝伐单抗联合治疗的Ⅱ期临床研究结果显示,联合治疗对转移性Her2 阳性乳腺癌有效。

拉帕替尼联合pazopanib治疗Her2阳性晚期或转移性乳腺癌

拉帕替尼与pazopanib是分别针对Her2和VEGF通路的口服靶向药物。VEG2007研究是第一项在Her2阳性转移性乳腺癌患者中进行的、旨在评价两种口服小分子靶向药物联用作为一线治疗的Ⅱ期临床试验。给药方法是:联合治疗组给予拉帕替尼1000 mg联合pazopanib 400 mg 均每日1次;单药治疗组给予拉帕替尼1500 mg 每日1次。主要终点是第12周时的疾病进展率(PDR,定义为:在第12周时疾病进展或第12周时错过评估的患者比例)。在参与研究的141例患者中,联合治疗组患者的PDR为36.2%,而单药治疗组患者的PDR为38.9%(P=0.37)。研究者评估结果显示,联合治疗组和单药治疗组12周时的无进展生存(PFS)率分别为84.1%和63.2%,P=0.0091,HR=0.41(95%CI:0.21~0.8)(图1)。

治疗12周后临床缓解率(即肿瘤完全和部分消失的患者比例):

● 由研究者评估,联合治疗组为44.9%(90%CI:35.1~54.8),单药治疗组为27.8%(90%CI:19.1~36.5);

● 由独立专家组评估,联合治疗组的缓解率为36.2%(90%CI:26.7~45.8),单药治疗组为22.2%(95%CI:14.2~30.3)(图2)。

回顾性分析显示,从任何时间开始直至第12周时的缓解率:

● 由研究者评估,联合治疗组为56.5%(90%CI:46.7~66.3),单药治疗组的缓解率为31.9%(90%CI:22.9~41.0);

● 由独立专家组评估,联合治疗组的缓解率为43.5%(90%CI:33.7~53.3),单药治疗组为23.6%(90%CI:15.4~31.8)(图2)。

治疗可持续到肿瘤进展、因不良事件(AE)或撤消知情同意书而退出。联合治疗组有3例患者出现无症状左心室射血分数(LVEF)降低,且低于正常下限。1例患者出现有症状的LVEF小幅下降(<20%)。联合治疗组和单药治疗组相比,最常见的所有级别AE分别为腹泻(67%对58%)、皮疹(28%对29%),AST升高(32%对16%)、ALT升高(30%对16%)、恶心(29%对16%)和高血压(26%对4%)。单药治疗组有1例患者因肝功能衰竭死亡,联合治疗组有1例患者因呼吸困难死亡。

该研究结果为进一步评估拉帕替尼与pazopanib 联用一线治疗Her2阳性转移性乳腺癌提供了有力的临床证据。美国加州大学洛杉矶分校约翰逊综合癌症中心Dennis.Slamon博士说:“这项研究结果非常重要,因为它表明拉帕替尼与pazopanib两种靶向药物联合治疗将给Her2阳性乳腺癌患者带来一种非常有希望的治疗选择,而且这两种药物都是每日仅需口服1次。”

拉帕替尼联合贝伐单抗治疗Her2阳性转移性乳腺癌

EGF103890是一项单组、Ⅱ期临床试验,旨在评价口服拉帕替尼与静脉用贝伐单抗联合治疗Her2阳性转移性乳腺癌的疗效。该研究结果证明了拉帕替尼与贝伐单抗联用可以提供34.4%的临床获益率(完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率≥24周),而且62.5%的患者到第12周时病情无进展。

共有32例患者被纳入该研究。所有患者既往曾接受5种针对转移性乳腺癌治疗的化疗方案(范围,0~15种),其中28例患者既往曾接受过曲妥珠单抗治疗(中位用药时间为19.7个月)。该研究的用药方案为拉帕替尼1500 mg每日口服1次,贝伐单抗10 mg/kg每2周静脉注射1次。最常见的AE为腹泻(81%)、皮疹(66%)、恶心(56%)、疲劳(56%)和呕吐(46%)。大多数患者发生的AE为1或2级。有2例患者出现2级无症状LVEF降低,1例患者发生3级胃肠道出血,1例患者发生3级高血压事件。

该研究负责人,加州大学旧金山Hellen Dillon家庭综合癌症中心Hope Rugo博士说:“这项研究结果显示,拉帕替尼与贝伐单抗联用可同时阻断Her2和VEGF通路,对既往接受过多重治疗的转移性乳腺癌患者显示出一定的疗效。对于这种高风险疾病,拉帕替尼与贝伐单抗联合治疗可能是治疗上的重大进步。特异性针对信号传导通路的靶向治疗药物改变了临床肿瘤治疗的固有模式。该研究和其他研究证明,阻断与肿瘤细胞生长相关的多个信号传导通路的联合靶向治疗前景颇为乐观。”

拉帕替尼单药治疗Her2阳性复发性或难治性炎性乳腺癌(IBC)

EGF103009研究结果显示,拉帕替尼单药治疗Her2阳性炎性乳腺癌(IBC)有效。尽管IBC比较罕见,但它是原发性乳腺癌中最具侵袭性的一种,而且总生存率很低。

拉帕替尼单药治疗IBCⅡ期研究是迄今为止唯一一项研究复发性或难治性Her2阳性IBC的前瞻性临床试验。126例蒽环类和紫杉烷类治疗失败的Her2阳性(IHC 3+或FISH阳性)IBC患者被纳入该研究。主要研究终点是有效率(皮肤病灶或RECIST)。所有患者每日口服拉帕替尼1500 mg。初步的分析结果显示了拉帕替尼的临床疗效:缓解率为38.9%(95% CI:30%~48%),其中曲妥珠单抗治疗失败患者的缓解率为36%。中位缓解时间为20.9周。总体无进展生存期为14.6周。

最常见不良反应是腹泻,约见于60%的患者。最常报告的严重不良事件(SAE)是呼吸困难(6%)、胸膜积液(4%)和发热(2%)。13例患者出现致死性SAE,其中5例可能与治疗有关。

以色列Chaim Sheba医学研究中心Bella Kaufman博士说:“IBC扩散是最容易被误诊且最具侵袭性的特殊类型乳腺癌。事实上,许多患者在诊断时病情已是晚期,有效的治疗方法少之又少,而这项研究结果为这类患者带来了希望。”

最近美国临床药理和治疗学协会一个研究表明：在进食中服用，而不是空腹条件下，服用昂贵的治疗乳腺癌药物——拉帕替尼（Lapatinib），能提高机体对药物吸收，降低治疗所需的药物剂量，能为患者大大减少治疗费用。在进食时服用500毫克的拉帕替尼能得到与空腹时服用1250毫克的拉帕替尼相同的治疗效果。

在《Journal of Clinical Oncology》第10卷中，来自芝加哥大学UC肿瘤研究中心副主任——医学教授Mark Ratain和来自UC医学部门血液和肿瘤科Ezra Cohen博士就此研究发表了评论，当中提到：在进食中服用最新批准上市的拉帕替尼，特别在进食高脂肪食物时服用，可以减少至少60%的药物剂量。

按帕拉替尼药物说明书中的服药方法，空腹服用药物，每天需要5片250毫克的药片，每个月的药费为2900美元。但是如果在进食中服用药片，每个月能为患者节省1740美元的药物费用。

但是Ratain和Cohen警告说：直到有临床研究能确切地证实这一观点时，医生和患者才能改变拉帕替尼的治疗方法。

根据美国癌症协会的数据，每年大约180,000个美国妇女被诊断为乳腺癌，预计每年超过10,000妇女死于HER2阳性的晚期乳腺癌。对比大约400例晚期HER2阳性乳

腺癌的研究结果——服用拉帕替尼和卡培他滨获得更为显著地治疗效果，延迟了肿瘤的生长，今年三月，FDA批准了葛兰素史克（GSK）公司开发的口服药片——拉帕替尼上市，用于联合联合卡培他滨（希罗达）治疗HER2（促使肿瘤发展的蛋白）过度表达且经曲妥珠单抗等其他药物治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌。FDA提供的资料表明：曲妥珠单抗等大分子药物作用靶点在细胞外，不能进入细胞内发挥效应，而拉帕替尼是小分子药物，能进入表达HER2蛋白的细胞，阻滞促进肿瘤生长的信号。

由于在临床试验中，患者都是在没有进食的情况下服用拉帕替尼，所以FDA和GSK公司共同撰写拉帕替尼的使用说明标签，明确地指出；药物应当空腹时使用。然而，在标签的另一部分却写到：当进食时服用药物能促进药物的吸收。对于这个现象，Ratain认为：因为GSK公司并没有设计进食中服用药物的研究方案，所以他们不能推荐拉帕替尼在进食过程中服用。所以GSK公司有两种选择：要么按照临床试验中进行的空腹服药方法，FDA能批准药物应用于临床；要么重新进行在进食中服药的新临床试验，这将延迟药物上市。由于拉帕替尼一年的预期销销售额大约有十亿美元之巨，面临这样的诱惑，GSK公司选择了将拉帕替尼尽早上市。因此，药物的标签一部分推荐空腹服用拉帕替尼，而另一部分又提到：当伴随食物服用药物时，可以明显地提高血药浓度，促进药物的吸收，这暗示了当进食时只需服用较低剂量的药物，将为患者节省大量的药物费用。然而，在完全修改当前药物标签之前，进食时服用拉帕替尼的方案必须进行临床试验研究。

来自印弟安那大学医学院的临床药理学主任——David Flockhart教授倾向于同意Ratain和Cohen的观点，他认为由于很难预测食物是否是加速药物的吸收，或是与药物结合而影响药物的吸收，所以药物的研究通常要求志愿者空腹时服用药物，这通常药物公司研究药物的一个惯例。但是，在拉帕替尼的研究中发生了食物能促使药物的吸收这样的偶然机遇，使患者受益。当然，这需要进一步的研究证实。同时，许多的药物标签并不是最完善的用药指导，医生们应该掌握更多，更新的信息，充分了解药物的使用规律。

转移性乳腺癌作为全球妇女因肿瘤死亡的最常见原由，它常与亦涉及正常乳房发育的EGFR族(也称ERBB族)受体酪氨酸激酶的过度表达和激活有关。特别是，若乳腺癌患者的肿瘤过度表达着HER2(亦称HER2/neu或ERBB2)时，她们就会处在较未过度表达HER2妇女显著更高的疾病进展和死亡风险之中。

拉帕替尼(二对甲苯磺酸拉帕替尼单水合物,lapatinibdistosylatemonohydrate/Tykerb)是一能够同时靶向人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)的小分子激酶抑制剂，它由GlaxoSmithKline公司开发并已于2007年3月获得美国FDA批准，用于合用Roche公司的卡培他滨(capecitabine/Xeloda)治疗已经接受过包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗(trastuzumab/Herceptin)在内在先疗法治疗且肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌。

1998年，FDA批准了Genentech和Roche两公司共同开发的曲妥珠单抗，后者是一可结合HER2胞外域的人源化单克隆抗体。自那时始，临床对占全部乳腺癌患者20%～30%的肿瘤过度表达HER2妇女的治疗便发生了根本性的变化。依据大型试验证实了的存活益处，曲妥珠单抗合用以紫杉烷类药物为基础的化疗方案现已成为HER2过度表达转移性乳腺癌治疗的标准一线疗法。曲妥珠单抗合用化疗方案也已被证实能够显著减少HER2过度表达的早期乳腺癌妇女术后的疾病复发风险，故后又获准用作此类患者的辅助疗法而得到了更广泛的实际应用。