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注射用紫杉醇白蛋白微粒治疗晚期乳腺癌临床观察

2009-12-22 11:09:14 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：89 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 赵荆于世英华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,武汉,430030 【摘要】目的比较注射用紫杉醇白蛋白微粒和以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇治疗晚期乳腺癌的疗效和不良反应。方法共收治晚 ...

赵荆于世英
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,武汉,430030

【摘要】

目的比较注射用紫杉醇白蛋白微粒和以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇治疗晚期乳腺癌的疗效和不良反应。方法共收治晚期乳腺癌21例，随机分为治疗组和对照组。治疗组注射用紫杉醇白蛋白微粒每次剂量260mg/ m2，对照组聚氧乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇每次剂量175mg/ m2 ,均为每3周重复1次。对照组化疗前常规给予地塞米松、西米替丁和苯海拉明预防过敏反应。两组患者各接受了至少4个周期的治疗，每2个周期评价一次疗效。结果治疗组9/9例获得CR+PR，对照组为7/12例。两组均未发生过敏反应，主要不良反应是神经毒性和粒细胞减少。结论注射用紫杉醇白蛋白微粒与以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇相比，疗效相当，治疗组在未进行预防过敏反应处理的情况下，无一例发生过敏反应。
【关键词】紫杉醇白蛋白微粒；晚期乳腺癌；疗效；不良反应

  紫杉醇是20世纪90年代应用于临床的新一代广谱抗癌药。它的水溶性极差。目前临床上使用的紫杉醇制剂多以聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和无水乙醇（1∶1）混合液作为助溶剂。这些助溶剂可导致多种不良反应，比较明确的包括过敏反应和神经毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血循环中形成的小微粒能将紫杉醇分子包裹，阻碍了药物的作用。
   注射用紫杉醇白蛋白微粒是一种新型的紫杉醇制剂。在美国，欧洲以及印度的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床研究显示，由于它不含可导致过敏反应的助溶剂，在给药前无需预处理，并能安全的提高紫杉醇的给药剂量。从2005年7月～2006年11月起我们进行了针对晚期乳腺癌的Ⅱ期开放标签、随机对照临床研究，主要观察其疗效和不良反应，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 患者入选标准
  非妊娠、非哺乳女性，年龄18～70岁，患有组织学或细胞学确诊的乳腺癌，并且有CT可测量的复发或转移病灶。ECOG评分≤1，预计生存期＞12周。治疗前血液学检查需满足：ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥90g/L，ALT、AST≤2.5倍正常值上限（无肝转移病例）或≤5倍正常值上限（肝转移病例），肌酐≤1.5倍正常值上限、总胆红素正常。所有患者在入组前1月内未接受抗肿瘤治疗。
1.2 研究药物
  治疗组：注射用紫杉醇白蛋白微粒（凯素），每瓶100mg；对照组：紫杉醇注射液，每瓶30mg。
1.3 给药方法
  本研究为开放标签、随机对照临床研究。入组病例随机分为治疗组和对照组。治疗组的起始剂量为260mg/ m2，静脉滴注，30min完成，用药前不行预处理。对照组起始剂量为175mg/ m2，静脉滴注，3h完成，用药前12、6h分别予以地塞米松20mg口服，用药前半小时予以苯海拉明50mg口服，西米替丁0.4g静脉滴注。两组用药均为每3周重复1次。如果出现除脱发外的Ⅲ、Ⅳ级血液学或非血液学毒性，则在下个周期降低一个剂量级给药。一个剂量级在治疗组为40mg/m2，对照组为30mg/m2。
1.4 疗效及不良反应评定
  每两个周期评价一次疗效。按实体瘤疗效评定标准（RECIST），分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）。不良反应按WHO化疗药物急性及亚急性毒性分级标准评定，分为0～Ⅳ度。

2 结果
2.1 入选病例的一般资料
27例患者签署知情同意书并接受筛选，其中有21例符合标准的患者接受了至少4个周期的治疗，见表1、2（略）

  至2006年11月，这21例患者共完成了120个周期的治疗。期间共报告不良事件（AEs）136次，严重不良事件（SAE）11次。AEs中血液学毒性占59.6％，大部分为Ⅰ度和Ⅱ度。SAE均为Ⅳ度中性粒细胞减少。由于Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性，有4例患者共6个周期减量给药，其中治疗组和对照组各2例。
2.2 近期疗效分析
  两组近期疗效分析，获得CR+PR的病例数在治疗组9/9例，对照组为7/12例，见表3。表3 两组近期疗效比较
2.3 不良反应
  紫杉醇类药物的主要不良反应包括过敏反应，中性粒细胞减少和神经毒性。在本次研究中，两组均未见到过敏反应。治疗组9例52周期治疗中，粒细胞减少发生率为75.0％，对照组12例68周期治疗中，粒细胞减少发生率为83.8％，治疗组Ⅳ度粒细胞减少发生率为13.5％，对照组为5.9％，两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。表4 血液学毒性反应

3 讨论
3.1 疗效
  紫杉醇是一种抗癌谱广的新型抗微管药物，能促进微管蛋白装配成为微管，但抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成稳定的非功能性微管束，使纺锤体失去正常功能而导致细胞死亡，是目前乳腺癌化疗中最具活性的药物之一。江泽飞等报道对初治及复治的乳腺癌有效率为60％及33.3％，Wada Y等治疗复发或转移性乳腺癌37例, 有效率为35.1％。
  早期的紫杉醇临床研究发现紫杉醇临床治疗存在着剂量疗效相关关系，但助溶剂聚氧乙烯蓖麻油能将紫杉醇分子包裹，阻碍了药物的作用。为了解决这个问题，人们进行了大量探索。如邱晓航等发现，用血清白蛋白修饰后的紫杉醇具有更高的吸收峰。与单纯的白蛋白或紫杉醇的吸收峰相比，有明显差异。林根来等研制了多柔比星磁性白蛋白微粒，实验发现与单药多柔比星比较，在相同浓度下，两者肿瘤抑制率相近。Schnitzer等发现细胞膜上存在白蛋白受体Gp60和糖基蛋白caveolin1, 直接参与药物的经膜细胞转运。含有白蛋白的药物可经膜转运到肿瘤细胞内, 使得肿瘤细胞内的药物局部浓度增高，从而提高疗效。
  2004年9月，注射用紫杉醇白蛋白微粒(凯素)Ⅰ期临床试验在我国完成，试验使用的剂量范围是135～350mg/m2，最大耐受量是300mg/m2。研究初步显示总有效率为38％，疾病控制率为81％。在我们进行的本次临床研究中，治疗组的用量为Ⅰ期临床试验推荐的260mg/ m2，9例患者全部有效，其中达CR和PR的分别为2例和7例。随访20月，治疗组的无病生存时间为6～20月，中位时间为13月。Gradishar等进行的Ⅲ期临床试验中，随机分为ABI007（注射用紫杉醇白蛋白微粒）组229例和传统紫杉醇组225例，给药剂量与本次研究一致。结果显示两组的临床缓解率分别为33％和19％ (P=0.001)。肿瘤中位进展时间分别为23周和16.9周,中位总生存时间分别为65月和55.7月。
3.2 过敏反应
  紫杉醇的过敏反应机制是机体的抗胆固醇抗体与聚氧乙烯蓖麻油胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，引起肥大细胞去颗粒释放组胺，产生Ⅰ型速发过敏反应。本次研究中，治疗组由于不含聚氧乙烯蓖麻油，因而不行预处理时也未发生过敏反应，使得给药更为安全方便，患者也更易于接受。对照组中未见到过敏反应的发生，与用药前采取了充分的预防措施有关。
  江泽飞等比较了国内几种传统紫杉醇产品的过敏反应。其中轻度过敏反应表现为瘙痒、潮红、皮疹、胸闷、寒战、低血压等，发生率为41％～56％，严重过敏反应一般比较少见，表现为低血压、恶心、支气管痉挛、弥漫性荨麻疹和血管性水肿及休克等，发生率为0.5％～2％。
  紫杉醇的过敏反应还与输液技术有关。输注紫杉醇时,不能使用聚氯乙烯容器,输注管道也不能含有聚氯乙烯,应使用玻璃容器或聚丙烯、聚烯烃类容器,其过滤器的微孔膜直径不得超过0.22μm。应使用生理盐水稀释后缓慢滴注,总给药时间至少需3h。
3.3 神经毒性
  神经毒性也是使用紫杉醇类药物的另一个常见的毒性反应。包括周围神经毒性、运动神经毒性、自律神经毒性、肌病、中枢神经系统毒性等。周围神经毒性表现为麻木、感觉异常、刺痛、灼热感,常见于手指及脚趾。运动神经毒性表现为远端足趾伸肌轻度软弱。最常见表现是轻度麻木和感觉异常。
  Nabholtz等报道, 紫杉醇单药剂量为135～175mg/m2 时, 感觉神经毒性发生率为46％～70％,而Ⅲ度或Ⅳ度感觉神经毒性发生率为3％～7％。这可能与有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油引起的脱髓鞘病变和神经元退行性变有关,并且存在剂量依赖性，当紫杉醇剂量提高至剂量为200～250mg/m2 时, Ⅳ度感觉神经毒性发生率为9％～12％。
  在本次研究中，使用对照组的患者中，发生Ⅰ、Ⅱ度神经毒性6例，Ⅲ度神经毒性2例，总发生率为66.7％。在治疗组中，仅1例发生了Ⅲ度神经毒性，总发生率较对照组高，占77.8％，但两组差异无统计学意义。两组中发生神经毒性的患者恢复到正常所需的中位时间，治疗组为4月，对照组为5月。治疗组的患者出现神经毒性后，多能够很快恢复，并且没有病例因此导致给药延迟。

4 总结
注射用紫杉醇白蛋白微粒是一种全新的紫杉醇制剂，它具有良好的抗癌活性，并且疗效不低于传统的紫杉醇；前者由于不含聚氧乙烯蓖麻油，因而过敏反应以及严重神经毒性的发生率降低，这些在国外以及国内前期的临床试验中均有报道。本次试验中也观察到，两者疗效相当，并且注射用紫杉醇白蛋白微粒在用药前未进行预防过敏反应处理的情况下，无1例发生过敏反应。在今后临床应用中值得进一步关注。