临床表现

贫血，出血，感染。

实验室检查

全套血细胞计数，血片细胞分类，血型 ；

网织红细胞计数，溶血五项，

T 细胞亚群， CD55 、 CD59 ，叶酸、维生素 B12 检测

尿含铁血红素

EPO 浓度测定

骨髓穿刺和活检（同时要做胸骨穿刺），有条件要做染色体检测。

MDS 诊断

一、 MDS 诊断分型

( 一 )FAB 分类法 ：

⑴ RA ⑵ RAS ⑶ RAEB ⑷ RAEB-T ⑸ CMML 〔包括 JMML ：青少年慢粒单型〕

( 二 )WHO 分类法

⑴ RA ：无环状铁幼粒细胞难治性贫血。

⑵ RARS ： RA 伴有环状铁幼粒细胞的难治贫血。

⑶ RCMD ：多系增生异常的难治性贫血。

⑷ RAEB ：粒系、幼稚细胞增多的难治性贫血。

⑸ 5 ｑ — 综合征〔此种染色体异常，详见后〕。

⑹ U-MDS ：不可分类的骨髓增殖异常综合征。

MDS 诊断分型：

* 骨髓原始细胞 <5% ，小巨核细胞，血小板增多

#RS: 环状铁粒幼细胞

§ MDS ： WBC ≤ 13 ， 000/mm 3 ;MPD:WBC>13 ， 000/mm 3

二、 MDS 的 FAB 分类和 WHO 分类的比较

① 一系病态造血也可诊为 MDS ；

② 明确骨髓增生可以减低；

③ 外周血细胞可一系减少；

④ 将 CMML 具有 MDS 和骨髓增殖性疾病双重特征的作为 MD/MPD 的新分类；

⑤ 取消了 RAEBT ，将 FAB 诊断为急性白血病的原始细胞≥ 0.30 （ 30% ），降为≥ 0.20 （ 20% ）；

⑥ 将 RAEB 分为 2 个亚型；

⑦ 保留 FAB 的 RA 、 RAS 、 RAEB ，取消 CMML 和 RAEBT ，新增 RCMD 、 MDS-U 和 5q- 综合征。

⑧ FAB 分型忽视的低增生性 MDS 和 AA 之间不明确的界限 , 在新分类中更加模糊。

三、 WHO 关于 MDS 的亚型

※附 X 作者将 FAB 原型方案和 WHO 的分型方案归结为如下的分型供参考。

㈠ 克隆性 MDS

1 、 RA ：单纯红系受累，外周血原始细胞无或≤ 0.01 ，原始细胞 <0.05, 环形铁粒幼细胞 <0.15 。 2 、 RARS ：骨髓铁染色示环形铁粒幼细胞≥ 0.15, 余同 RA 。

3 、 RCMD ：在贫血的同时，伴外周血中性粒细胞和〔或〕血小板减少，血片内原始细胞无或≤ 001 ，骨髓示红系病态造血的同时，常伴粒系和〔或〕巨核系病态造血，骨髓原始细胞 <0.05, 环形铁粒幼 <0.15 。

4 、 RAEB ：外周血原始细胞无或≤ 0.05, 按骨髓原始细胞的多寡 , 又分两亚型 , 即 RAEB-

型：，骨髓原始细胞 0.05—0.10 ； RAEB-II 型：骨髓原始细胞 0.11—0.20 。

5 、 5 ｑ－异常的 RA ： 5- ｑ综合症和 5- ｑ异常为其同义名。是带有第 5 号染色体长臂断裂点缺失为惟一异常的 RA 。临床表现与 RA 同，外周血原始细胞无或≤ 0.01 ，大红细胞增多，血小板正常或增加，骨髓巨核细胞分叶低或不分叶，骨髓原始细胞 <0.05 。幼红细胞正常或降低，无环形铁粒幼细胞。以上 RA 、 RARS 、 RCMD 和伴 5 ｑ－异常的 RA 四亚型属低危型，而 RAEB-I 与 II 亚型属高危型。有关 WHO 提议的ｕ－ＭＤＳ不宜另列亚型应予撤销，后者实系属于边缘型或非克隆型 MDS 范畴。当骨髓原始细胞〔 I+II 〕 >0.20 时，应划入 AML ，而不诊断 MDS 。

㈡ MDS ／ MPD 混合型

1 、 CMML ：血液原始细胞 <0.05 ，骨髓原始细胞 0.05-0.1 9 ，血液单核细胞绝对数≥ 1 × 10 9 /L 。髓内单核系前体细胞的识别须经由细胞化学染色〔非特异性酯 酶、溶菌酶〕和〔或〕免疫表型〔 CD14 、 CD64 、 CD68 〕的检测证实。

2 、 JMML ：以显著的髓系细胞病态造血、单核细胞增多、外加抗碱血红蛋白〔 H ｂＦ〕升高特征。患儿 P ｈ（－），也无ｂｃｒ－ａｂｌ重排，髓内幼稚和异常单核细胞，以及红系前体细胞增生、红系细胞生成异常表现在 H ｂＦ升高〔 0.15-0.50 〕，以及红细胞 I 抗原表达降低。本型是一种罕见的婴幼儿期〔通常 <2 岁 = 兼有 MDS/MPD 双重特性的混合型髓细胞系肿瘤。患儿常伴皮肤表现〔如湿疹和黄瘤病等〕。

3 、ａＣＭＬ：所谓不典型 CML 是指 P ｈ（ - ），又无ｂｃｒ－ａｂｌ易位的 CML 。外周血白细胞正常或减少，血片内幼稚粒细胞增多〔 >0.15 〕，但无嗜碱粒增多。骨髓示增生活跃 或异常活跃、伴多系病态造血，以粒系增生为主，粒：红之比常 <10 ： 1 ，嗜酸粒细胞正常或增多，但嗜碱粒不增多。已知本型用酪氨酸激酶抑制剂（ ST1571 ，ｇｌｉｖｅｃ， 格列卫）效果差。可见本型在临床、遗传学、形态学和治疗学上均不同于 P ｈ（ + ） -CML ，预后较 P ｈ〔 + 〕 -CML 为差。

㈢ MDS 边缘型

1 、增生减退型 MDS ：约 15 〔 7—19 〕％的 MDS 属本型，以女性多见。当骨髓切片内造血组织容积 <0.25 考虑属本型。以 RA 和 RAEB 为常见。

2 、纤维增生型 MDS ：以全血细胞减少、轻度肝、脾肿大，于骨髓增生异常活跃的同时，伴明显的纤维组织增生，三系细胞病态发育以及异形巨核细胞增生的同时伴核分叶低的微巨核占优势为主要特征。又分以下两亚型：〔！〕侏儒巨核细胞优势型：切片内以散性或簇状分布的侏儒巨核占优势， 4 周可见网硬蛋白细纤维增生，不破坏主质结构， C ｏｍｏｒｉ染色〔 ++--+++ 〕， M ａｓｓｏｎ染色阴性。〔 2 〕营养不良巨核细胞优势型：切片内以散性或簇状分布的、胞体拉长的营养不良性巨核细胞为主， 4 周见广泛纤维化，伴粗胶原纤维局限性沉积，故 M ａｓｓｏｎ染色可呈阳性。据报道， >50% 的治疗相关型 —MDS(T-MDS) 合并显著骨髓纤维化 , 而原发性 MDS 仅 10%-15% 合并纤维化。

3 、 T-MDS ：也即继发性 MDS ，常因恶性淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等原发性恶性肿瘤而接受过化、放疗 1-8 年，平均 4-5 年起病。全血细胞减少和三系病态造血常见，骨髓增生异常活跃或减退。约 90 ％ T-MDS 伴克隆性染色体异常〔 -5/ ５ｑ－或 -7/7 ｑ -- 〕。

㈣非克隆性 MDS

在慢性病毒感染、自身免疫性疾病、内分泌病、副肿瘤综合征、重金属中毒、 G-CSF 以及化疗 / 放疗或移植后重建过程中，均可出现 MDS 样形态改变，称非克隆性〔ｎｏｎｃｌｏｎａｌ〕ＭＤＳ，染色体核型正常，这与上述 T-MDS 不同。一旦原发病消除即可逆转。本型较常见的有〔 1 〕自身免疫性 MDS ：〔 2 〕 HIV- 相关性 MDS ；〔 3 〕实体瘤相关性 MDS ：〔 4 〕重金属中毒相关性 MDS ：以及〔 5 〕化疗、化疗和骨髓移植相关性 MDS 。

鉴别诊断

再生障碍性贫血： 见 AA 。

阵发性睡眠性血红蛋白尿： CD55 、 CD59 阳性细胞减少， Ham 试验阳性，血管内溶血改变。

巨幼细胞贫血： 叶酸、维生素 B12 水平低，补充叶酸、维生素 B12 后可纠正贫血。

预后不良因素

MDS 国际预后评分系统〔 IPSS 〕

预后变量 存活和 AML 转化积分

0 0.5 1.0 1.5 2.0

原始细胞 (%) <5 5-10 － 11-20 21-30

染色体核型 * 好 中 差

血细胞减少 # 0-1 2-3

  * 好：正常， -Y ，ｄｅｌ（５ｑ），ｄｅｌ（２０ｑ）；

差：复杂〔≥ 3 个异常〕或 7 号染色体异常：

中间型：其它异常

＃中性粒细胞 <1.8 × 10 9 /L 血红蛋白 <100 ｇ／ L ，血小板 <100 × 10 9 /L 。

根据 IPSS 的危险分类

危险类别 复合分

低 (low) 0

中 -1(Int-1) 0.5-1.0

中 -2(Int-2) 1.5-2.0

高 (high) ≧ 2.5

MDS 病人国际预后积分系统各组中生存和 AML 转化

中位生存 ( 年 )                                            病例 低危 中危 -1 中危 -2 高危

例数及比例 (%) 816 267(33%) 314(38%) 176(22%) 59(7%)

5.7 3.5 1.2 0.4

  25%AML 转化 ( 年 )                                     病例 低危 中危 -1 中危 -2 高危

例数及比例 (%) 759 235(31%) 295(39%) 171(22%) 58(8%)

9.4 3.3 1.1 0.2

  MDS 国际工作组有关 MDS 疗效标准

•  血液学缓解标准

•  完全缓解（ CR ） :BM 三系增生正常无病态造血 ( 可有轻微巨幼样变 , 但无假性 Pelger ﹑环状铁粒幼细胞及巨核细胞病态造血 ) 。原始细胞 <0.05(5%) ，红系 <0.5(50%) （原始细胞比例按全部有核细胞计），红系 >0.5(50%) （原始细胞比例按非红系细胞计）。血常规：血红蛋白 > 110g /L （不输血，不用 Epo ），中性粒细胞≧ 1.5 × 10 9 /L( 不用 G-CSF 或 GM-CSF), 血小板≧ 100 × 10 9 /L( 不用 Tpo) ，无原始细胞 , 无病态造血 , 以上至少保持 2 个月。

•  部分缓解 (PR): BM 原始细胞比例较治疗前至少降低 50%, 或 FAB 分型至少下降一个等级。血象达到 CR 标准。

•  稳定： 未达到 PR 标准，疾病进一步恶化，持续 2 个月。

•  失败： 治疗中患者死亡或疾病恶化（血细胞减少加重， BM 原始细胞增多， FAB 分型进展到更高一级）。

•  复发： 有下列之一：① BM 原始细胞比例升至治疗前水平；②中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了 50% 以上；③血红蛋白降低≧ 20g /L ，或依赖输血（除外急性感染、胃肠道出血和溶血等导致的输血）。

•  进展恶化： ① BM 原始细胞 <0.05(5%) 者，原始细胞增长 50% 或超过 0.05(5%) ；② BM 原始细胞在 0.05-0.10(5%-10%) 者，原始细胞增长超过 50% 或超过 0.1(10%); ③ BM 原始细胞在 0.1-0.2(10-20%) 者，原始细胞增长 50% 或超过 0.2(20%) ；④以下三者之一：中性粒细胞或血小板从治疗后由最高水平下降 >50% ；血红蛋白下降≧ 20g /L ；有输血依赖性。

•  疾病转化： 转化为 AML ，原始细胞比例 >0.2 （ 20% ）。

•  细胞遗传学标准 （至少分析 20 分裂相）

•  主要标准：治疗前有染色体核型异常，治疗后消失。

•  次要标准：异常核型细胞数减少≧ 50%

•  生活质量

生活质量评估遵照 FACT 调查表，生活质量改善侧重于机体生理状态、功能、情感、社会和精神生活等方面。

•  血液学指标改善 （ HI, 在无细胞毒药物治疗下 , 持续 2 个月）

•  HIE 血红蛋白 : ①主要标准 : 治疗前血红蛋白低于 110g /L 或输血依赖性 , 治疗后血红蛋白上升 20g /L, 脱离输血。②次要标准：治疗前血红蛋白低于 110g /L ，有输血依赖性，治疗后血红蛋白上升 10 -20g /L ，输血量减少 50% 。

•  HIP 血小板：①主要标准 : 治疗前血小板低于 100 × 10 9 /L ，治疗后上升≧ 30 × 10 9 /L ，治疗前有血小板输注依赖性，治疗后血小板稳定在安全水平，脱离血小板输注。②次要标准：治疗前血小板低于 100 × 10 9 /L ，治疗后上升 50% 或净增长 10-30 × 10 9 /L 。

•  HIN 中性粒细胞：①主要标准 : 治疗前中性粒细胞绝对值 <1.5 × 10 9 /L ，治疗后增长 100% 或净增长 0.5 × 10 9 /L 。②次要标准：治疗前中性粒细胞绝对值 <1.5 × 10 9 /L ，治疗后增长 100% ，但净增长不足 0.5 × 10 9 /L 。

•  评价 CR 、 PR 和 HI

各项指标应在治疗结束至少 1 周后进行，连续记录 2 次。

•  血液学指标改善后复发或恶化指标

具体下列之一：①中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降 >50%; ②血红蛋白降低≧ 20g /L; ③输血依赖性。

MDS 治疗

一、 MDS 的治疗目标分层

第一层次：避免任何干预血细胞生成的治疗，仅仅支持治疗。

第二层次：刺激剩余的正常造血前体细胞和提高异常增殖的造血效率。

第三层次：根除异常克隆，恢复正常造血。

二、 MDS 治疗选择

（一）支持治疗：针对贫血、出血、感染等的治疗。

（二）低强度治疗：生物反应调节剂和低强度化疗。

（三）高强度治疗： AML 样的化疗、异基因及自体造血干细胞移植。

三、 MDS 的治疗

•  支持治疗【基本治疗手段】

● 贫血严重者定期输注浓集红细胞以保持较好的生活质量。目前尚无是否要输注红细胞的血红蛋白界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白 < 80g /L 时应考虑红细胞输注，当反复出现非溶血性输血反应后应输少白细胞的红细胞。

● 血小板输注：慢性血小板减少的患者只需观察而不必进行预防性血小板输注，血小板计数 <10 × 10 9 /L 为血小板预防性输注的指征，当有发热、感染时应提高到 20 × 10 9 /L 。

● 感染的处理：中性粒细胞减少的 MDS 患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量 G-CSF 治疗以维持中性粒细胞计数 >1 × 10 9 /L 。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。

● 当患者接受的铁超过 5g （约 25 单位红细胞）而需继续红细胞输注治疗应考虑去铁治疗。去铁胺 20-40mg/kg ，静脉输注 12 小时， 5-7 天 / 周，至铁蛋白浓度 <1000ug/L, 当铁蛋白浓度小于 2000ug/L 后，去铁胺剂量不要超过 25mg/kg 。

•  低强度治疗【主要用于低危病人 （ IPSS low or Int-1 ） 】

1 、造血生长因子治疗

(1) 贫血的治疗： Epo ± G-CSF

ALG 免疫抑制治疗（适合者）

支持治疗

试验性治疗

其他：高血清 Epo+/-

大量输血

（出现症状）

注： ① Epo10,000-20,000 单位每天或每周 3 次皮下注射（反应率 20-30% ），有反应者可减少药物剂量及频次， 4-6 周无反应者，合用 G-CSF1ug/kg/d ，或（ GM-CSF ） , 反应率将加倍。

② G-CSF 用量按从 75ug/d → 150ug/d → 300 ug/d 每周递增，使白细胞计数维持在 6-10 × 10 9 /L. 有效患者在达到最高疗效后， G-CSF 用量减为每周三次。

③ rHuEPO 间隔四周调整一次用量，改为每周 5-4-3 天至维持最佳疗效的最低用量。

•  其他针对 MDS 性贫血不推荐使用的药物：

13- 顺式维甲酸（ 13-CRA ）、全反式维甲酸、 9- 顺式维甲酸、维生素 D 3 、干扰素、维生素 B 6 、维甲酸 + 小剂量 Ara-C 。

(2) 中性粒细胞减少的治疗

MDS 病人不推荐长期单独预防性使用 G-CSF ，但在反复或伴有耐药感染的中性粒细胞减少的病人中可以使用。

(3) 血小板减少的治疗

I/II 期研究显示，针对 MDS 血小板减少，低剂量（ 10ug/kg/d ） IL-11 比高剂量更有效；

达那唑偶尔有效；

促血小板生成素的效果正在研究中。

2 、小剂量化疗

(1) 小剂量阿糖胞苷 ： 高危的 MDS 病人的 2 项大宗研究，随机研究与支持治疗（ 141 例）相比无生存期优势，且毒性更高，不推荐应用。

（ 2 ） 5- 氮胞苷 ：最近采用低甲基化制剂 5- 氮胞苷（ AzaC ）治疗 MDS 取得良好效果， III 期随机研究表明， AzaC 降低了白血病转化风险，可改善部分病人生存。

用法： AzaC 持续静注 7 天，每天 75mg/m 2 ， 28 天为一周期。 CR6% 、 PR10% 。

效果： 171 例病人反应率为 60% （ 7% 完全反应， 16% 部分反应， 37% 改善），白血病转化率 15% ，白血病转化或死亡中位时间为 21 个月。

（ 3 ）马法兰 ： 小样本研究报道，选择性病人和正常核型的低细胞增生性 RAEB/T 均出现具 有临床意义的反应，推荐使用。

3 、生物反应调节剂

（ 1 ）氨磷汀 ：属抗凋亡药物。可减轻化疗副反应； 清除自由基；保护正常组织，但不保护放射线或化学药物对肿瘤细胞的损伤； 刺激造血。

用法： 100mg/m 2 、 200mg/m 2 或 400mg/m 2 ，静脉（ iv ），每周 3 次，至少 3 周

（加己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松效果更好，具体用法见己酮可可碱）。

（ 2 ） ATG ： MDS 亚型中，由 T 细胞介导的髓系抑制，可能有效，特别是那些骨髓低增生或 HLA-DR15 单倍体患者，存在 PNH 克隆也是一种良好标志。

用法： 4mg/kg/d ，共用 4 天。

（ 3 ）反应停 ： 至少在 1/4MDS 患者可以获得血液学反应，红系的反应更加常见，有时非常可观，通常在 4-12 周内发生反应；有免疫调节、促进凋亡、抑制血管生长和抑制 TNF- α产生等作用。

用法： 200mg/d ，睡前顿服，若能耐受，每月增加 200mg/d ，直至 600mg/d 或 200-400mg/d ，服用 12 周。

（ 4 ）己酮可可碱 ： 黄嘌呤衍生物，干扰前炎症因子 TNF 、 TGF 、 IL-1 使用的脂类信号通路；与环丙沙星 + 氟美松合用， 18/43 有血液学改善。

己酮可可碱 800mg tid po.+ 环丙沙星 500mg bid po. 12 周后对于部分反应或无反应的病人加用地塞米松 4mg ，每早口服，共 4 周。

（ 5 ） 其他：

格列卫 ：特异性酪氨酸激酶抑制剂，对 c-kit 原癌基因（干细胞生长因子受体基因， CD117 ）信号传递途径和血小板源生长因子受体 PDGF β R) 也有抑制作用；高危及低危病人均可应用。

用法 : 低危， 300-400mg/d ；高危， 400-800mg/d 。

环孢菌素 ：标准剂量治疗 5-31 个月，有一定疗效，多数在 3 个月左右；但也有人认为环孢菌素治疗似乎与白血病进展有关，当停药后逆转。

强的松 ：反应率低、短暂、增加 感染危险，目前已不支持应用。

•  高强度治疗【主要用于高危病人 (IPSS Int-2 or high) 】

1 、 AML 样化疗

MDS 或 MDS 相关 AML 对化疗反应低于原发 AML 。

具体治疗方案见急性髓性白血病，列举如下几个常见化疗方案：

① IDA. 8mg/m 2 /d1-3 iV+Ara-c 1.5g /m 2 /d1-4 维持静点。（标准方案）

② fludrabine 30mg/m 2 /d1-5 静注 +Ara-c 2.0g /m 2 /d1-5 ，静点 4 小时

③ IDA 8mg/m 2 /d5-7 IV+Ara-c100mg/m 2 /d1-7 静点

④ MIT 8mg/m 2 /d3-5+Ara-c 1.0g /m 2 /12h/d1-4

⑤ TOP( 拓扑替康 )1.25mg/(m 2 .d) 持续静点 5 天， + Ara-c 1.0g /m 2 静点 2 小时，共 5 天。

⑥ 5- 氮杂脱氧胞嘧啶（ DAC ）

DAC 已进入Ⅲ期临床试验，在 IPSS 高危组有效率 64% ，部分病人细胞遗传学转变， 50-75mg/(m2.d), 持续静注 5 天，隔 6 周为 1 疗程， 45% 有效。

2 、造血干细胞移植

对部分 MDS 病人有潜在的延长生存和可能的治愈作用。

•  异基因造血干细胞移植 （推荐用于一般状态好， <60 岁的病人）

● 异基因骨髓移植可以延长无病生存率，某些病人甚至治愈。

● 年轻的 RAEB 病人中，高危 MDS 者做异基因骨髓移植的效果最好。对于经强烈化疗仍无法获得 CR 的病人，通常异基因骨髓移植的效果不好。而对因化学 - 放射治疗后发现 MDS 或 AML 的病人，特别是那些无法通过诱导缓解获得 CR 的病人，通常移植效果不好。

● 干细胞来源建议采用外周血干细胞，因其改善了无复发生存。

● 预处理方案建议采用白消安 + 环磷酰胺方案。

● 非清髓性干细胞移植，由于改善了病人耐受性，特别是老年病人，是 目前 正在进行评估的实验选择。

•  自体干细胞移植

● AML 样化疗后达完全缓解的患者如无 HLA 匹配的同胞供体建议进行 auto-HSCT 。

● 建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞。

•  ASCT 的关键在于获得非恶性克隆性造血干细胞。研究发现，经治疗达到形态学和细胞遗传学缓解的病人，可获得多克隆干细胞。

● 此方法已经用来治疗一些化疗后完全缓解的病人，虽然移植相关死亡率低，但复发率高。

※根据 MDS 病人 IPSS 分类、年龄、一般状态的治疗建议（来自 NCCN ）