对于激索受体阳性的乳腺癌病人，长期以来三苯氧胺(TAM)一直被视为内分泌治疗的标准选择。但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一一代一代地相继研发成功，新型AIs，如：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦向TAM的传统地位发起了强 有力的挑战。为了及时应用乳癌内分泌治疗的最新研究成果，美国ASCO乳癌专家委员会定期对该领域研究结果进 行技术评估，而美国国家综合肿瘤网(NCCN)，也会根据最 新研究动态，不断更新指南。我们将结合临床体会，解析和总结目前乳腺癌内分泌治疗的新理念。
1 晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略
最新的2006年NCCN指南中，关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。对于这组病人目前业界已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治 疗的规范。
1．1 ER／PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移
1．1．1 对于1年内接受过抗雌激素辅助治疗的病人，可选择芳香化酶抑制剂或毕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。若肿瘤进一步进展， 并H．接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移，一方面可以考虑切换到全身性化疗，另一方面也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验。

1．1．2 对于先前未接受过抗雌激素治疗，或者抗雌激素治疗已超过1年的病人。若为绝经后病人，呵考虑Als或抗雌激素药物治疗；若病人未绝经，血首先进行双侧卵巢切除 或卵巢功能抑制后．再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。若肿瘤进一步进腱，并且接受丁3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移，一方面 可以考虑切换到全身性化疗，另一方面也可考虑接受新的 内分泌治疗临床试验。 但须特别强调的是对于既往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人，虽然2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。但弗隆[025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以』-失败的病人，再用TAM有效率仅8％。因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用Als．
1．2 ER／PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受对于HER一2过度表达的病人，针对HER一2的单抗赫赛汀单药或联合化疗足目前推荐的治疗选择；对于HER一2 阴性的病人，全身化疔为首先选择。上述两种情况若病人接受三种治疗方案l尤效，或者ECOG体质情况洋分≥3。考虑不再选择进一步细胞毒化疗。
2 早期乳腺癌的辅助内分泌治疗策略

最新的2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起 挑战，成为绝经后乳腺癌的治疗选择之。
2．1 对于绝经前乳腺癌病人 对于绝经前乳腺癌病人的辅助性内分泌治疗，病人可选择接受或不接受卵巢的切除 去势或功能抑制，同时联合TAM 2—3年作为基本选择。 2．1．1 如果病人进入绝经状态，一方面可选择继续完成5 年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；另一方面也可 考虑切换到依两美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治 疗。
2．1．2 如果病人仍处在绝经前状态，应完成5年TAM治 疗。5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状 态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要 继续内分泌治疗。
2．2 对于绝经后乳腺癌病人
2．2．1 阿那曲唑或者来曲唑5年可作为选择之一。
2．2．2 先接受2—3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦 或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。
2．2．3 先接受TAM4．5—6年，再切换到来曲唑5年。
2．2．4 当病人伴有AIs的禁忌证，或者病人主观上拒绝接 · 257· 受AIs，或者病人无法耐受Als的毒性反应，TAM 5年应为 标准选择。
3 乳腺癌内分泌治疗需注意的问题
3 1 绝经期的界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经的界 定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物 的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界 定。
3．1．1 既往接受了双侧卵巢切除术。(1)年龄≥60岁。 (2)若年龄<60岁，必须具备以下两个条件才可界定为绝经：①在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下，闭经≥l2个月；②FSH和雌激素水平处于绝经期范围。 (3)如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄<60岁，只有FSH和雌激素到绝经期水平， 才可界定为绝经。 化疗常常导致绝经前期病人出现闭经，这主要决定于 化疗方案组成和病人的年龄。但已有的研究发现化疗引起 的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经 病人．其雌二醇水平仍处于绝经前水平。需要特别强调的 是，新近研究发现当Als用于绝经前病人时，会反馈性引起 病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3—7d， 就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治 疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。因此绝经的界定对 于内分泌药物的选择非常重要，一定要严格掌握标准。
3．1．2 Her一2在内分泌治疗选择中的作用Her．2表达状 态指导内分泌?台疗的选择目前尚在探讨中。从两项新辅助 治疗的随机对照研究结果来看，对于Her一2过度表达的激 索受体阳性的绝经后病人，Als较TAM可获得更高的临床 缓解率，但这两项研究的样本量相对较小，影响了结论的说 服力。鉴于目前研究资料还不充分Il、 界争议较大，专家组 认为还不宜推荐应用Her一2状态来指导辅助性内分泌治疗 方案的设计。但专家组也特别强调，不少临床医生还是倾 向于对于Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs。
3．1．3 AIs辅助治疗的合理时间ATAC和MA一17这两个辅助应用AIs最长的试验，日前都还没有完成其5年的研究计划，所以还未提供完整的治疗参数评价。IES和 ITA试验完成TAM 2年后，切换为AIs 2—3年，并未继续进行AIs延长治疗的试验研究 。BIG1-98、ABCSG 8等其它几项正在进行的试验，也都是试验总期为5年的序贯治 疗研究。目前还不清楚应用AIs超过5年是否可使病人获得更大的益处。令人欣慰的是，目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价。NSABPB33(依希美坦)和MA— l7(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至6一 lO年后，继续应用该药至11一l5年，并和安慰剂进行比 较，以评价AIs辅助应用的合理时限。
3．1．4 AIs不可用于受体阴性乳癌病人目前几乎所有 的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌，Ais辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人，未见研究报道。因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病人，辅助性 AIs治疗不宜采用。专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因 此提高检测技术的准确性和评价指标的标准化，应是一项 非常迫切需要解决的问题。
3．1．5 TAM及甲地孕酮仍是内分泌治疗的重要选择尽管AIs治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但是并没有解决乳腺癌的复发转移问题，治疗失败仍在 所难免。根据我们倡导的“排除既往”选择解救用药的原则，在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之列 。 虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲(地)孕酮的大组 材料，但我们相信今后肯定是这么一种用药趋势，别无其他选择。
3．1．6 长期应用AIs病人先做骨密度检查解救性Ais治疗将根据肿瘤病灶的变化决定用药时间的长短；而辅助 性AIs治疗将会固定2—3年，或者5年，甚至更长时间。 如果是绝经前病人还要同时长期应用LH—RH类似物。

这两种药物都是导致骨质疏松的高危因素，因此最好在长期用药前先通过双能x线吸收测量进行骨密度检查。如果病人年龄>65岁，有骨折病史，身高降低2cm以上，近期体重减轻超过5％，l级直系亲属中有骨折病人，月经初潮晚。绝经早，钙剂摄入量低，维生素D缺乏，吸烟，酒精摄 入过量，平素很少活动等情况，更应列入常规检查。骨密度检查的辐射暴露剂量<10 mrem(毫瑞姆)，而摄胸部x线片是3O一60mrem，因此骨密度检查是安全的，告诉病人不 要有太多的顾虑。 骨密度检查报告单位面积每平方厘米的骨矿含质量数 (g)，是以30岁正常人群的平均骨密度峰值为基础，如果病人的骨密度在“±1．0个标准差”之内，属正常骨质范围；在“一1．0”到“一2．5个标准差”之间，为骨质丢失或骨质减 少；如果骨密度已低到“一2．5个标准差”以下时，则为骨质 疏松。但是如果有骨质增生老年退行性变时，也可造成骨密度正常的假象，所以还应当拍摄椎体侧位片，了解是否出 现椎体压缩或透光度增加等骨质疏松的征象。如果老年病人在辅助治疗前，已经出现骨质丢失或者骨质疏松。而乳腺癌复发转移风险相对较小，则更宜选用TAM，而不用AIs。因TAM具有“双刃剑”作用，虽然对绝 经前病人可增加骨质疏松的危险，但对绝经后病人则有保护作用。对于长期应用AIs的病人，不管是否加用唑来磷酸，都 应当建议服用钙剂500 ～1 000mg／d，维生素D 40O～ 800IU／d，适当进行体育锻炼，并告知吸烟危险。目前市售 的碳酸钙凯思立D每片含钙元素500mg，维生素D 2ooIU， 可每天2次，每次l片。另外含钙丰富的食品有牛奶、排骨汤、豆腐、豆酱、虾皮、芝麻、扁豆等。虽然菠菜、毛豆含钙不 少，但因含草酸钙而不易吸收。我们希望使用AIs病人不要因骨质疏松造成生活质量的下降。 尽管乳腺癌的内分泌治疗近年来得到长足的发展，特 中国实用外科杂志20o6年4月第26卷第4期 别是AIs在受体阳性的乳癌解救及辅助治疗的地位均已确立。但我们也应清醒地认识到还存在诸多未明晰的问题。 (1)AIs一线或TAM后序贯辅助用药是最有效的方案吗? 如果两药序贯，何时是TAM切换到AIs的最佳时间?(2) 我们了解AIs应用的长期毒性反应吗?有无解决的方法? (3)哪些病人可从AIs治疗中获得最大的益处?如何筛选获益人群?(4)哪些病人接受辅助性AIs治疗会面临最大 的药物毒性危险?(5)辅助性AIs治疗的合理时限是多长? (6)辅助治疗阶段第三代AIs之间可否相互切换应用，它们之间毒性有何差别?
基于此我们在密切关注更多试验研究资料积累的同 时，还应注意在制订内分泌治疗方案时，一定要权衡不同治 疗方案的优缺点，谋求利益的最大化和损失的最小化。