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晚期前列腺癌的内分泌治疗现状

2010-10-01 18:46:05 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：382 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 前列腺癌（prostate cancer，pca）的内分泌治疗已有60多年的历史，自1941年加拿大医生huggins和hodges首次报道以来,pca的内分泌治疗即在临床上得到了广泛应用〔1〕。目前，内分泌治疗仍是晚期pca的主要 ...

关键字：前列腺癌晚期内分泌治疗

前列腺癌（prostate cancer，pca）的内分泌治疗已有60多年的历史，自1941年加拿大医生huggins和hodges首次报道以来,pca的内分泌治疗即在临床上得到了广泛应用〔1〕。目前，内分泌治疗仍是晚期pca的主要治疗手段，其目的在于减少或消除雄激素对癌细胞生长的促进作用。主要包括去势治疗、抗雄激素药物治疗、最大雄激素阻断、间歇性雄激素阻断及雄激素非依赖性前列腺癌的治疗等。本文就目前这一领域研究的最新观点加以综述。

1 去势治疗

去势治疗的目的是使血清睾酮（testosterone,t）浓度降低至去势水平。一般认为ｔ降低到治疗前基线值的5%～10%以下，即可判断达到去势水平。但也有学者认为去势水平应以ｔ低于50 ng/dl,甚至以低于20 ng/dl为标准〔2〕。包括手术去势和药物去势两种。

1.1 手术去势采用双侧睾丸切除术仍是目前国内外晚期pca去势治疗的金标准，术后可去除体内90%～95%的ｔ，并可明显减轻pca骨转移灶所引起的疼痛。手术操作简单，除出血及感染外，几乎没有并发症，可在局麻下进行，具有高效、安全、简便及廉价特点。pca患者做双侧睾丸切除术或双侧睾丸精曲小管剥除术后，血清中t、游离睾酮（ft）分别可下降92.27%、92.26%，双氢睾酮（dht）仅下降58.36%〔3〕,这是因为肾上腺网状带所产生dht不会随去势手术而消除,因此去势术后必须加用药物才能达到最大限度雄激素阻断或全雄激素阻断。

1.2 药物去势是指在不切除睾丸的前提下使用雌激素类药物、黄体生成素释放激素（lhrh）类似物阻断雄激素的产生，使ｔ浓度达到去势水平。

1.2.1 雌激素药物治疗雌激素可抑制垂体促黄体生成素(lh)释放,从而使血中ｔ下降而发挥治疗pca的作用。雌激素中最常用的是己烯雌酚(des),其价格便宜,也有较好的疗效,对于经济条件有限的患者,也是一种很好的选择。des的剂量减为1 mg/d,并加用阿司匹林75 mg,可减低心血管毒性。

des曾是经典的去势药物，但由于可能导致明显的心血管疾病（包括心肌梗死、脑血栓和肺梗死）限制了其在临床上的广泛使用。因lhrh类似物具有与雌激素类似的疗效，且无心血管并发症，故随着lhrh类似物的应用而被逐渐淘汰，目前，已烯雌酚已不作为药物去势的一线选择。

1.2.2 lhrh类似物包括lhrh激动剂（lhrha）及lhrh拮抗剂。lhrha常用药物为戈舍瑞林（goserelin）,商品名：诺雷德(zoladex)，3.6 mg；亮丙瑞林(leuprolide)，商品名：郁那通(enantone)，3.75 mg；此外还有曲普瑞林(triptorelin),商品名：达菲林(depherelin)3.75 mg；均为皮下注射,每4 w一次。

lhrha是目前使用最广泛的去势药物，能与脑垂体促性腺激素产生细胞上的受体结合，并在治疗初期导致短暂的促性腺激素释放及血清ｔ上升，这种一过性ｔ升高可能出现临床症状的加剧，如骨痛、急性尿潴留以及高凝状态导致的心血管疾患，这也是此类药物的主要副作用，因此初次用药的前2 w需同时服用抗雄激素药物治疗。在lhrha治疗大约1 w后，lhrh受体减少，脑垂体对lhrh的反应逐渐降低，并于3～4 w后达到去势效果。国内仅在患者拒绝接受手术去势且经济上又能接受时方才使用。另外约10%患者注射lhrha后ｔ无法达到去势水平,这部分患者可能需要用外科去势的方法进行治疗〔4〕。

lhrh拮抗剂作用机制与激动剂相似，但由于其特殊的分子结构，使用后不会导致ｔ一过性升高及临床症状加剧。常用药物为阿巴瑞克（abarelix）,商品名：普来纳西(plenaxis），是由美国praecis制药公司开发的纯lhrh阻滞剂，2003年获美国fda批准，次年在美国上市〔5〕。阿巴瑞克是在患者没有其他可供选择的疗法时，用于治疗晚期pca的一种药品。该药标明用于：不能采用其他激素疗法的和拒绝手术去势的晚期pca患者的症状治疗。此外还有地盖瑞利（degarelix），由ferring公司开发，2006年2月开始进行ⅲ期临床试验，地盖瑞利连续给药一年可以快速持续地抑制ｔ水平，同时还可以持久有效地维持前列腺特异性抗原（psa）减少，主要不良反应如疲劳是由ｔ水平降低所引起的,没有发现严重的毒副作用及局部或系统性过敏,目前尚未发现该药也具有像其他lhrh阻滞剂一样引起组胺释放的作用〔6〕。

2 抗雄激素药物治疗

抗雄激素药物（即雄激素受体阻滞剂）具有使用方便，不良反应小等优点，并且避免了睾丸切除术后患者的心理异常，因而在临床上被广泛应用〔5〕。能与pca细胞核内的雄激素受体结合,从而降低ｔ和dht对癌细胞生长促进作用,根据化学结构不同,分为甾类与非甾类两种。

2.1 甾类抗雄激素药以醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，cpa）为代表，此外还包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羟孕酮，但总体疗效低于cpa，甾类抗雄激素除了有阻断雄激素受体的作用外，还有抑制垂体分泌lh及肾上腺分泌雄激素的作用，由于没有量效相关研究，因此无法确定cpa的最佳治疗剂量，一般推荐每次100 mg,tid。由于cpa降低血清ｔ，因此具有性趣降低，勃起功能障碍等副作用，少数患者出现乳房胀痛、心血管毒性及肝脏损害。

2.2 非甾类抗雄激素常用的有氟他胺（fiutamide），比卡鲁胺（bicalutamide）及尼鲁米特（nilutamide）。这类药物作用单一，仅仅是与雄激素受体结合，故又称为纯抗雄激素，最大优点是保持患者的性功能，而且对心血管无副作用亦不引起血栓。

2.2.1 氟他胺（商品名：福至尔，以前称缓退瘤）建议用量为250 mg，tid，是现使用最多的抗雄激素药物。由于其需要在肝脏内转化为活性药物形式羟基氟他胺，因此具有肝脏毒性，轻度的肝脏损害如转氨酶等往往在停药后具有自限性（发生率约10％），但也有报道服用氟他胺后致命性肝损害的发生率为3/10 000，高于普通人群10倍，因此服药期间应定期检查肝脏功能〔7〕。

2.2.2 比卡鲁胺，商品名：康士德(casodex）常用量50 mg，qd，是目前应用较多的一种选择性抗雄激素药，与雄激素受体的亲和力比氟他胺强4倍，其结构和成分与氟他胺不同，某些被氟他胺刺激而突变的雄激素受体可被比卡鲁胺所抑制〔8〕，说明两种药物在雄激素受体的作用位点不同。与氟他胺相比，比卡鲁胺对晚期pca患者生活质量的提高、psa控制率及症状缓解效果类似，但其肝脏毒性及其他副作用均低于氟他胺，目前认为比卡鲁胺的安全性和耐受性最佳。

2.2.3 尼鲁米特诱导剂量300 mg/d，连服4 w，维持剂量150 mg/d。尼鲁米特在体内化学结构较少受代谢变化，对受体的作用较持久，如与手术或化学(用lhrh类似物)去势合用，可使外周抗雄激素作用更为完全，即可抑制去势后肾上腺皮质仍然分泌的雄激素的效应，并可抑制使用lhrh类似物作用后最初几天出现的血清t增加、pca恶化现象。由此，作用表现较彻底。适用于已转移的pca，可与手术或化学去势合用。

3 最大雄激素阻断（maximal androgen blockade，mab）治疗

mab又称雄激素全阻断或联合雄激素阻断（cab），其目的在于阻断睾丸和肾上腺分泌的所有t的雄激素的作用。男性90%～95%t由睾丸产生,其余5%～10%由肾上腺产生,手术去势与药物去势效果相当,但都对肾上腺来源的t没有影响，由此可见,单纯去势对雄激素的阻断是不完全的,而且这种部分雄激素阻断被认为有可能引起雄激素非依赖性肿瘤细胞的迅速生长〔9〕，导致内分泌治疗的失败。因此有人提出睾丸切除或lhrh类似物+抗雄激素药物(如氟他胺)治疗模式,即雄激素全阻断（mab）治疗〔10〕,可彻底阻断体内t对前列腺癌细胞的生长促进作用,进而提高晚期pca的治疗效果。mab目前已逐渐成为晚期pca患者最常用的内分泌治疗方法。

janknegt研究结果表明，睾丸切除联合缓退瘤效果明显优于单纯睾丸切除者〔11〕。目前mab主要应用于晚期及复发性pca，根治术前新辅助内分泌治疗及配合放疗的辅助内分泌治疗。然而迄今mab是否较单一的内分泌治疗更为有效还存在争论。欧美前列腺协作临床试验工作组〔12〕有一项迄今最具规模的比较雄激素完全阻断治疗与单一去势的荟萃分析，包括了27项临床随机试验的8 275例局部晚期或转移性pca患者，结果显示，接受mab治疗的患者5年存活率为25.4%，略高于仅接受单一药物或手术支势者的23.6%，统计学差异无显著性。且长期mab治疗有三个明显的弊端：治疗费用高、不可避免的出现雄激素非依赖性、生活质量的恶化。

4 间歇性雄激素阻断（intermittent androgen blockade，iab）治疗

iab治疗是指pca患者行内分泌治疗一段时间后血清t下降至去势水平，psa降至正常水平以下停止治疗，根据肿瘤进一步发展情况（如psa升高）再重新开始下一个治疗同期的循环治疗方法。目前文献中iab又称为间断性雄激素去除或间断性雄激素抑制。

随着mab治疗的进行，大部分pca患者最终将发展成不依赖于雄激素而生长的雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，aipc）。最近的研究表明，mab不能延长前列腺癌细胞进展到非雄激素依赖的时间〔13〕，还可使患者生活质量下降，如性欲低下、阳痿、疲乏、抑郁等，而且费用昂贵。因此有人提出了间歇性雄激素阻断，以延长肿瘤细胞向非激素依赖细胞转变的时间〔14〕。最近的三期临床报道显示，随访51个月时，进行间歇内分泌治疗的局部晚期和转移患者的生存与持续治疗者相似，并且首次治疗后psa降至2 ng/ml以下者有82%的生存时间无需治疗〔15〕。目前研究显示，iab是一种切实可行的治疗策略，延长了生存期和耐药出现时间，且患者花费少并获得了较好的生存质量〔16〕。

目前国外的iab治疗方案是联合应用药物去势和雄激素受体阻断剂间歇性治疗pca患者。常见的联合方法主要为lhrh类似物郁那通或诺雷德加非甾类抗雄激素药氟他胺或康士德〔17〕。iab每周期治疗的时间及停止治疗的标准各家报道不一，国内推荐停药标准为psa＜0.2 ng/ml后应持续数周(3～6个月)，当psa＞4 ng/ml时开始新一轮治疗。iab重新治疗的标准也存在很大差异，一般来说，根据患者临床分期、治疗前血清psa水平，实现血清psa水平个体化：①治疗前血清psa水平不高患者，当血清psa值达到最初水平则恢复治疗；②治疗前血清psa水平高的患者，当血清psa＞20 μg/l左右恢复治疗；③治疗3个月血清psa＜4 μg/l时：有症状患者psa＞10 μg/l；无症状患者psa＞20 μg/l均恢复治疗〔18〕。

5 雄激素非依赖性前列腺癌的内分泌治疗

aipc是指在血清t处于去势水平而病变发生进展，出现新的转移灶、原有病灶增大或间隔2 w连续检测的psa水平上升。aipc是pca内分泌治疗后的必然结果，也是造成患者癌死亡的原因。对初始内分泌治疗失败后的aipc患者仍可给予二线内分泌治疗，因其毒副作用较少，故应在全身化疗之前优先采用。治疗方式包括抗雄激素药物撤退、加用或换用抗雄激素药物、使用肾上腺来源雄激素的抑制药及皮质类固醇药物的应用等。

5.1 抗雄激素药物撤停 kelly和scher〔19〕发现采用氟他胺治疗后反应良好的患者,长期应用后症状复发并有加重,血psa水平升高,撤退后症状迅速好转且血psa下降,称之为抗雄激素撤退综合症。任何抗雄激素药物都存在所谓的“撤退”效应，因此停止使用后部分患者可有一定效果。

5.2 加用或换用雄激素药物因各类雄激素药物对雄激素受体的作用不同，对初始抗雄激素或雄激素完全阻断治疗失败的患者仍可使用其它替代的抗雄激素药物治疗。small〔20〕等认为,对氟他胺发生抵抗的患者,换用比卡鲁胺仍有效。故可将二者交替使用以延缓耐药发生，每次用药最好不超过2个月〔21〕。

5.3 肾上腺素雄激素抑制剂对已更换雄激素药物并行撤退治疗仍无效的患者可使用肾上腺雄激素抑制剂（如酮康唑等）。酮康唑不但可抑制肾上腺合成雄激素，且对前列腺癌细胞具有直接的细胞毒性作用。酮康唑在国外被认为是标准的二线内分泌治疗药物，不同的研究者分别采用酮康唑1 200，800，600 mg/d 治疗aipc〔22～24〕，疗效相似而低剂量时毒副反应较轻。small等〔25〕报道了50例雄激素完全阻断治疗失败后经抗雄激素药物撤停仍出现肿瘤进展的患者应用酮康唑（400 mg，tid）和氢化可的松治疗的疗效。

5.4 皮质类固醇类药物上述这些治疗仍无效后可使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松和氢化可的松）能减低垂体产生的促肾上腺皮质激素（acth），从而抑制肾上腺激素（包括肾上腺雄激素）的生成，还可通过干扰细胞内信号传导路径，直接抑制肿瘤细胞生长。sartor等〔26〕报道了29例aipc患者接受泼尼松（10 mg，bid）治疗的疗效。

6 总结

pca是一种雄激素依赖性肿瘤,对晚期pca患者一般首先采用手术去势或lhrh类似物的药物去势。由于手术去势操作简单，安全有效，是目前内分泌治疗的首选方法，其效果肯定，已在临床上得到广泛使用。药物去势的治疗可采用诺雷德，3.6 mg或郁那通，3.75 mg等类似药物每4 w一次皮下注射。对单一去势治疗无效的患者可采用最大雄激素阻断治疗。也可根据患者身体状况，采用单一抗雄激素药物治疗。iab治疗提出了pca内分泌治疗的新策略，以最小的药物蓄积毒性提高患者生活质量，表现为治疗间歇期性功能恢复和全身情况改善，延长雄激素依赖状态，减少治疗费用。雄激素阻断治疗一般在2年左右减退并逐渐失效，此时即进入aipc治疗阶段，可继续给予二线内分泌治疗。对于aipc患者，维持雄激素在去势水平是必要的，即使患者已进入激素抵抗性前列腺癌期，也仍需要维持内分泌治疗。