在欧美国家，前列腺癌的发病率居所有男性恶性肿瘤第一位，死亡 率居第二位，仅次于肺癌。我国前列腺癌的发病率虽远低于西方国家， 但近年来呈显著增长趋势，目前已成为泌尿外科的常见病，是威胁老年 男性健康的一个重要因素。

1941 年，芝加哥大学的 Huggins 和 Hodges 首先发现手术去势和注 射雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展。随后的研究证实，前列腺癌细 胞广泛表达雄激素受体，且依赖于雄激素而生长，在无雄激素刺激的情 况下将会发生凋亡，从而确立了前列腺癌内分泌治疗的生物学基础。在 人类探寻征服恶性肿瘤的历史进程中，前列腺癌内分泌治疗开创了恶性 实体肿瘤内分泌治疗的先河，是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最 好、使用时间最长并沿用至今的一种治疗方式。

前列腺癌内分泌治疗的适应证

2011 版中华医学会泌尿外科分会前列 腺癌诊疗指南中，前列腺癌内分泌治疗的 适应证包括：
① 转移性前列腺癌，包括 N1 和 M1 期；
②局限早期前列腺癌或局部进展 前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或 放射治疗；
③ 前列腺癌行根治性前列腺切除 术 或 根 治 性 放 疗 前 的 新 辅 助 内 分 泌 治 疗；
④ 配合根治性前列腺切除术或放射治 疗的辅助内分泌治疗；
⑤ 前列腺癌治愈性 治疗后局部复发，但无法再行局部治疗；
⑥ 前列腺癌治愈性治疗后远处转移；
⑦ 雄激 素非依赖期前列腺癌的雄激素持续抑制。

图1   前列腺癌内分泌治疗的生物学基础

（CRH：促肾上腺皮质激素释放激素，

ACTH：促肾上腺皮质激素，T：睾酮）

前列腺癌内分泌治疗的基本方法

雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌 细胞生长的关系密切，雄激素的生成及作 用主要经过下丘脑、脑垂体、睾丸或肾上腺 和前列腺癌细胞 4 个阶段，在其任意水平阻 断雄激素的生成及作用途径，即可达到前列腺癌内分泌治疗的目的。

雄 激 素 阻 断 或 去 除 主 要 通 过 以 下 方 法 ：① 抑 制 睾 酮 分 泌 ：手 术 去 势 或 药 物 去 势；②阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激 素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄 激素受体（AR）的结合。

去势治疗

去势治疗的目的是使血清睾酮浓度降 低至去势水平。去势水平的定义目前并无 统一的标准，一般认为睾酮降低到治疗前基 线值的 5%~10%以下即可判断达到去势水 平。但也有学者认为，去势水平应该以血清 睾酮低于 50 ng/dl，甚至以低于 20 ng/dl 为标 准。去势治疗包括手术去势和药物去势两 种，研究表明，两种治疗方式在肿瘤相关的 生存率、无进展生存率方面基本相同。

手术去势，手术去势多采用双侧睾丸切除术，手术操作简单，几乎没有并发症， 可在局麻下进行，可以在最短的时间内（3 ~12 小时）使睾酮达到去势水平，具有高效、安全、简便及廉价特点。特别对前列腺癌 骨转移病灶导致急性脊髓压迫的患者，手 术去势可以作为应急治疗，从而尽快缓解 症 状 。 因 此 ，2011 年 欧 洲 泌 尿 外 科 学 会（EAU）在前列腺癌诊疗指南中仍将手术去势作为雄激素剥夺治疗（ADT）的金标准。

但手术去势后，肾上腺皮质网状带细胞仍会分泌少量雄激素，从而影响前列腺 癌患者手术去势的疗效，同时，手术去势会 对患者造成负面的心理影响，因此随着等 效药物去势的出现，其应用范围越来越小。

药物去势，药物去势是指在不切除睾丸的前提下，通过使用药物使睾酮浓度达到去势水平，从而抑制前列腺癌细胞的增 长。可选药物包括雌激素及其类似物、黄 体生成素释放激素类似物（LHRH-a）以及 黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂，3 者 在治疗效果方面无显著差异。

雌激素治疗是经典的前列腺癌内分泌 治疗方法之一。雌激素作用于前列腺的机 制包括：下调 LHRH 的分泌，抑制雄激素活 性，直接抑制睾丸 Leydig 细胞功能以及对 前列腺细胞的直接毒性。最常见的雌激素 是己烯雌酚，但其具有明显的心血管毒性， 即使减量至 1 mg/d 服用，其心血管并发症 的发生率仍高于手术去势的对照组，因此 在应用时应慎重。近年来，鉴于广泛使用 的 LHRH-a 价格较贵并且同样具有一定副 作用，且有研究显示，己烯雌酚对部分激素 非依赖性前列腺癌具有治疗效果，其临床 使用被重新加以认识。

LHRH-a 是目前使用最广泛的人工合 成去势药物，可下调脑垂体的 LHRH 受体 水平，抑制 LHRH 对腺垂体释放黄体生成 素（LH）的激动作用，进而使血清睾酮浓度 降低。临床使用的制剂有戈舍瑞林（gose⁃ relin）、亮 丙 瑞 林（1euprorelin）、曲 普 瑞 林（triptorelin）。在治疗初期，LHRH-a 会引发 短暂的促性腺激素释放及血清睾酮上升， 这种一过性睾酮升高可能出现临床症状的 加剧，如骨痛、急性尿潴留以及高凝状态导 致的心血管疾患，这也是此类药物的主副作用。因此初次用药的前 2 周，患者须同时服用抗雄激素药物治疗。对于已有骨转 移脊髓压迫的患者，可选择迅速降低睾酮 水平的手术去势，应慎用 LHRH-a。另外， 约 10%患者注射 LHRH-a 后睾酮无法达到 去势水平，这部分患者可能需要用手术去势的方法进行治疗。

LHRH 拮 抗 剂 直 接 抑 制 脑 垂 体 释 放 LH，从而达到去势目的。由于其特殊的分 子结构，使用后不会导致睾酮的一过性升 高及临床症状的加剧。常用药物为阿巴瑞 克（abarelix）和地盖瑞利（degarelix）。但由 于 LHRH 拮 抗 剂 可 能 产 生 严 重 的 过 敏 反 应，故美国 FDA 仅批准其在晚期前列腺癌 患者无其他可选去势方法的情况下使用。

雄激素受体（AR）拮抗治疗

AR 拮抗剂能与前列腺癌细胞核内的 雄激素受体结合，启动细胞凋亡、抑制细胞 增殖。根据化学结构的不同，可以分为甾 体类与非甾体类两种：

甾 体 类 AR 拮 抗 剂 在体内具有激素 活性，以醋酸环丙孕酮（CPA）为代表，能阻 断雄激素受体，还有抑制脑垂体分泌促性 腺激素及肾上腺分泌雄激素的作用。

非 甾 体 类 AR 拮 抗 剂 在体内无激素 活 性 ，包 括 尼 鲁 米 特（nilutamide）、氟 他 胺（flutamide）及比卡鲁胺（bicalutamide）。这 类药物作用机制单一，仅仅是与雄激素受 体结合，又称为单纯雄激素拮抗剂，由于不 降低睾酮，因此具有对性功能无明显影响 的优点，也不会产生去势治疗中的体能下降及骨质疏松等副作用。服用上述 3 种药

物后，乳房胀痛、乳房女性化、阵发性潮热 的发生率相似，根据它们各自具有的其他 副作用，目前认为比卡鲁胺的安全性和耐 受 性 最 佳 。 第 二 代 非 甾 体 类 AR 拮 抗 剂 MDV3100 和 RD162 较第一代具有更高的雄 激素受体亲和性，目前相关临床试验已在 进行中，初步的结果显示出良好的疗效。

1993 年，Kelly 等发现氟他胺治疗有效 的患者在长期应用该药后，症状复发并加 重，前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，撤 除药物后症状迅速好转，PSA 亦下降，该现 象被称为抗雄激素撤除综合征，发生率约 为 44%～75%，多于用药后 3 年出现。抗雄 激素撤除综合征的发生可能与 AR 突变相 关，药物撤除后，病情可改善半年左右。所 以在采用雄激素拮抗剂治疗的患者中，如 果出现病情恶化，应考虑是否与药物有关。

前列腺癌内分泌治疗的常用方案

最大限度雄激素阻断（MAB）

由 于 去 势 治 疗 后 血 清 中 仍 有 残 留 睾 酮，来自于肾上腺的弱雄激素在前列腺内 也可转化为双氢睾酮，因此在去势治疗基 础上联合使用 AR 拮抗剂，理论上可以最大限度地阻断雄激素对前列腺癌生长的促进

作用，这种治疗方案称为 MAB，又称联合雄 激素阻断（CAB）。

关于 MAB 是否优于去势治疗以及单用 AR 拮抗剂治疗已有大量的研究，但不同的 研究由于选择药物的不同以及试验方法的 差异，得到的结论莫衷一是。

1983 年 Labrie 等 首 次 报 告 了 CAB 疗 法，对 37 名 T3M1 的前列腺癌患者给予戈 舍瑞林+尼鲁米特的 CAB 联合治疗，结果显 示 97% 患者有效，并认为 CAB 比传统去势 治疗有效率要高 25%~30%。

欧 美 前 列 腺 癌 协 作 临 床 试 验 工 作 组（PCTCG）对 8275 例局部晚期或转移性前列 腺癌患者进行了 27 项临床随机试验，这是 迄今最具规模的一项比较 MAB 治疗与单纯 去势治疗的相关荟萃分析。结果显示，接 受 MAB 治疗的患者 5 年生存率为 25.4%，略 高 于 仅 接 受 单 一 药 物 或 手 术 去 势 者 的23.6%，统计学上无显著差异。

Taplin 等的研究显示，单纯去势治疗组 仅 1/17 例雄激素受体突变，而 MAB 治疗组 有 5/16 例雄激素受体突变，这表明 AR 拮抗 剂可能诱导雄激素受体突变，进而诱导前 列腺癌细胞由雄激素敏感型转变为雄激素非依赖型。且长期 MAB 治疗费用高，生活质量恶化。

因此，美国国立综合癌症网络（NCCN） 在 2010 版指南中将 MAB 作为备选治疗方 案，推荐在患者去势治疗后血睾酮没有明 显下降时可考虑采用 MAB。但对于肿瘤负 荷 大 、前 列 腺 特 异 性 抗 原（PSA）很 高 的 患 者，MAB 能够更明显而快速地控制病灶、缓 解 症 状 ，并 且 能 够 避 免 单 独 应 用 LHRH-a 所产生的初始反跳现象，因此在经济发达 或发病率高的地区，体现生存优势的 MAB 可推荐使用。

间歇内分泌治疗（IHT）

IHT 是指前列腺癌患者行内分泌治疗 一段时间后血清睾酮下降至去势水平、PSA 降至正常水平以下，停止治疗，根据肿瘤进 一步发展情况（如 PSA 升高）再重新开始下 一个治疗周期的循环治疗方法，这一概念 于 20 世纪 90 年代首次提出。

大 部 分 前 列 腺 癌 患 者 在 进 行 18～24 个月的持续内分泌治疗后，会进展为雄激 素非依赖性前列腺癌（ARPC），前列腺肿瘤 细胞在激素去除的压力下逐渐丧失凋亡的 能力而继续生长。IHT 治疗的理论基础就 是将肿瘤细胞重新暴露在雄激素下，使其 获得凋亡的能力，使雄激素依赖性细胞在 肿瘤内重新增殖，竞争性抑制雄激素非依赖性细胞的生长，从而能够延长雄激素依赖的时间，同时提高生活质量和减少治疗 的费用。

临床试验显示，确切治疗后复发的患 者进行 IHT 治疗后有较长的间歇期，约占整 个生存期的 50%，同时，进展为雄激素非依 赖性前列腺癌的时间得以延长，而多处转 移或肿瘤负荷大的患者间歇期仅占 30% ， 且往往在 1~2 个治疗周期后持续进展。

图2  前列腺癌病理

2011 年加拿大国立癌症研究院在一项 临床研究中对 1386 名根治性前列腺切除术 后生化复发（术后 PSA>3 ng/ml 持续 1 年）的 局限性前列腺癌患者进行内分泌治疗，随机分为间歇内分泌治疗组和持续内分泌治疗组，间歇内分泌治疗组治疗期为 8 个月， 重 新 开 始 治 疗 的 标 准 为 PSA＞10 ng/ml 后。研究结果表明，在总生存（OS）率上，间歇内分泌治疗与持续内分泌治疗相比没有劣势 ；而 在 间 歇 内 分 泌 治 疗 组 ，雄 激 素 依赖的时间明显延长；同时两组在心血管疾病 和 骨 质疏松 性 骨 折 等 不 良 事 件 上 没 有 显著差异。

IHT 治疗存在的问题如下：
①停止治疗的标准文献报道不一，国内推荐停药标准 为 PSA≤0.2 ng/ml 后, 持 续 3~6 个 月 ；
② 间歇 治 疗 后 重 新 开 始 治 疗 的 标 准 文 献 报 道不 一 ，诸 如 PSA ＞4 ng/ml 后 、PSA 升 至10~20 ng/ml 时、PSA＞20 ng/ml 后、PSA升至治疗前水平的 1/2 等等，目前国内推荐当 PSA＞4 ng/ml 后开始新一轮治疗；
③IHT 治疗是否会加速雄激素依赖性向非雄激素依赖性的发展，在治疗的间歇期病灶是否会进展，这些问题还需大量的临床研究加以解释。

新辅助内分泌治疗（NHT）

NHT 是指根治性前列腺切除术前或根 治性放疗前，对前列腺癌患者进行一定时 间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临 床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而 提 高 生 存 率 的 治 疗 。NHT 适 用 于 T2、T3a 期的前列腺癌患者，多采用 MAB 方案，持续3～9 个月。

根治性手术前的 NHT Sehulman 等报 道了对比根治性前列腺切除术前给予 NHT 治疗与单纯根治性前列腺切除术的前瞻性 随机对照研究。入组患者共 402 例（cT2 期220 例、cT3 期 182 例），随机分为联合治疗 组与单纯手术组，联合治疗组 192 例，NHT 方案为戈舍瑞林+氟他胺连续应用 3 个月， 单纯手术组 210 例。随访 4 年后结果显示， NHT 后 30% 患者临床分期下降，与术前临 床分期相比，联合治疗组与单纯手术组在 手 术 后 病 理 分 期 分 别 下 降 15% 与 7%（P <0.01）；NHT 可以减少切缘阳性率；但术后 PSA 进 展 率 两 组 无 显 著 差 异（P =0.18）。 cT2 期患者，联合治疗组局部复发率显著优 于单纯手术组（3%对 11%）；cT3 期患者，联合治疗组局部复发率与单纯手术组无显著差异（17%对 22%）。

虽然 NHT 可以明显改善肿瘤的局部控 制率，取得良好的病理反应和临床反应，但 是国外 7 项前瞻性研究对比了根治性前列 腺切除术前给予 NHT 治疗与单纯根治性前 列腺切除术的远期疗效，结果表明，两者的 OS 和 5 年无生化复发生存（BRFS）率没有 显著性差异。而且，NHT 治疗后精囊和前 列腺周围组织的粘连更常见，纤维化反应 使得性神经的暴露和保留变得困难，增加 手 术 难 度 ，并 有 可 能 延 误 最 佳 治 疗 时 机 。 因此 2010 版 NCCN 指南不推荐根治性前列 腺切除术前予以新辅助内分泌治疗。

根 治 性 放 疗 前 的 NHT 相比较而言， 根 治 性 放 疗 前 予 以 NHT 治 疗 效 果 比 较 明 确，能够缩小前列腺体积而减少照射区域 并提高局部控制率，协同诱导肿瘤细胞凋 亡，从而改善局部进展性前列腺癌的远期 预后。

Roach 等报道了短疗程 NHT 联合外照 射治疗局部进展性前列腺癌的长期随访研 究，456 例前列腺癌患者被随机分为 NHT 组 和对照组，NHT 组所用 NHT 方案是戈舍瑞 林+氟他胺，在放疗前和放疗期间使用 4月的内分泌治疗，对照组则直接开始外放 射 治 疗 。 结 果 显 示 ，虽 然 两 组 10 年 OS 率（43% 对 34%）、中位生存时间（8.7 年对 7.3年）均 无 显 著 差 异 ，但 在 疾 病 相 关 病 死 率（23% 对 36%）、远处转移率（35% 对 47%）、 无 病 生 存 率（11% 对 3%）以 及 生 化 复发 率（65%对 80%）上，NHT 组都有显著优势。在 Gleason 评 分 2～6 分 患 者 中 ，NHT 组 的 OS 也显著提高。

辅助内分泌治疗（AHT）

辅助内分泌治疗（AHT）是指根治性前 列腺切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌 治疗，目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳 性淋巴结、微小转移病灶，提高长期生存率，主要针对术后病理淋巴结阳性、手术切缘阳 性、T3 期和≤T2 期伴高危因素的患者。

2004~2008 年，在斯堪的那维亚地区进 行了一项治疗前列腺癌的多中心、前瞻性 随机对照研究，8113 例 T1b～T4N0~1M0 前 列腺癌患者入组，其中 72% 的患者在接受 根 治 性 前 列 腺 切 除 术 或 根 治 性 放 疗 后 按1︰l 比例随机进入比卡鲁胺 150 mg/d 辅助 治疗组或安慰剂组，平均随访 7.4 年。结果 表明，比卡鲁胺 150 mg/d 辅助治疗可以显 著改善患者的无病进展生存期，但两组在 OS 上无显著差异。

Tyrrell 等报道了一项比卡鲁胺 150 mg与安慰剂辅助根治性放疗治疗局限性或局部 进 展 性 前 列 腺 癌 的 随 机 对 照 研 究 ，共1370 例 T1～T4N0~1M0 前 列 腺 癌 患 者 入 组，随机分为接受比卡鲁胺 150 mg/d 或安 慰剂辅助根治性放疗两组，中位随访时间5.3 年 。 在305例局部进展性前列腺 癌（T3～T4）患者中，比卡鲁胺 150 mg/d 天辅 助放疗组无疾病进展生存时间较单纯放疗 组增加 53%，疾病进展率减少 42%，两组客观肿瘤进展率分别为33.0%与48.6%（P <0.01）；但 在 1065 例 局 限 性 前 列 腺 癌（T1~T2）患者中，两组上述各项指标对比无显著差异 。 作者认为 ，比卡鲁胺150 mg/d辅助根治性放疗可 明 显 延 长 局 部 进 展 性 前列腺癌患者的无进展生存期，但在局限性前列腺癌患者放疗后应用比卡鲁胺150 mg/d 辅助治疗并不适当。

因此，在 EAU 制定的前列腺癌诊治指南中推荐，对伴淋巴结转移的前列腺癌患 者在接受根治性前列腺切除术后应用辅助 内分泌治疗，在美国泌尿学会（AUA）制定 的前列腺癌诊治指南中建议，对接受放射 治疗的高危局限性前列腺癌患者进行辅助 内分泌治疗。

前列腺癌的内分泌治疗已经有了半个多世纪的历 史 ，已成为前列腺癌 综合治疗的重要组成部分 ，但仍存在许多有争议的地方 ，如不同治疗方法的疗效 、适用的 范 围、剂量的选择、开始的时机、维持的时间 等 。 随着广泛应用和基础临床研究的深入 ，前列腺 癌 的 内 分 泌 治疗一定会在争议中不断完善，并将成为个体化、综合考虑的 治疗方式。泌尿外科医生需要在有效治疗 和无益干预、生存时间和生活质量、治疗效 果和医疗费用、单一治疗和综合治疗、医生建议和患者期望之间取得平衡。