导读：
[摘要】 多吉美(索拉非尼)是一种新型口服多靶点的抗肿瘤药，通过抑制Raf-1激酶从而靶向于细胞间信号传导通路直接抑制肿瘤生长，并通过抑制血管内皮生长因子受体．2(VEGF-2)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体，阻断肿瘤血管生成途径。主要用于肾细胞癌的治疗。现综述其药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用及不良反应的研究进展。

多吉美(索拉非尼)(sorafenib)是首个口服多激酶抑制剂， 靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸／苏氨酸 和受体酪氨酸激酶，是一种多靶点抗肿瘤药，主要用 于肾细胞癌的治疗。本品由Bayer和Onyx公司开发，2005年12月获美国FDA批准上市。其甲苯磺酸 盐商品名为Nexavar，化学名为4-(4-{3-[4．氯-3-(三 氟甲基)苯]脲基}苯氧基)． ．甲基吡啶．2．氨甲酰4- 甲基苯磺酸盐，分子式为c。 H。6C1F，N O，·C H。O，S， 相对分子质量630．0。结构式见图1。现就其药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用及不良反应等进行综述。
图1 甲苯磺酸索拉非尼的化学结构式

1 药理作用
多吉美(索拉非尼)为一酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂 和血管内皮生长因子抑制剂。肿瘤的生存、生长和 转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成， Ras(GTP结合蛋白)／Raf信号途径是肿瘤细胞增殖 和血管生成的一个重要途径，Raf是一种丝氨酸／苏氨酸(Ser／Thr)蛋白激酶，为Ras的下游效应器 酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白 (MEK)1和MEK2激酶，MEK1和MEK2又相继使 细胞外信号调节激酶(ERK)1和ERK2磷酸化及活化，并易位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径， 导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组 织中直接调控肿瘤的形成和发展 。索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重 抗肿瘤作用，一方面通过抑制上述Raf／MEK／ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑 制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体一2 f VEGFR．2)．VEGFR．3，血小板衍生的生长因子受 体．B(PDGFR．B)和c．KIT原癌基因，阻断肿瘤新生 血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿 瘤作用⋯ 。索拉非尼是本类化合物中第1个进入临 床试验的药物，可在抑制Raf活性的剂量下，能显著 抑制肿瘤细胞增殖。 晚期和转移型肾细胞癌患者对常规化疗不能耐 受，只有极少数患者经免疫疗法后可存活较长时间。 实体瘤如肾细胞癌中VEGF和EGF／RAS／RAF／MAP 激酶途径经常是活跃的，与肿瘤血管发生和增殖有关。因此，索拉非尼在治疗肾细胞癌时疗效显著。 Smalley等 将Raf抑制剂索拉非尼用于恶性黑素瘤的治疗，取得了显著的疗效。大多数黑素瘤中有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是有活性的， 这种活性对细胞存活是必要的。索拉非尼在A2058 和SKMEL5黑色素瘤细胞的A375细胞中通过非促 分裂原活化蛋白激酶依赖型方式调低B细胞淋巴 瘤和B细胞白血病一淋巴瘤的水平，通过一种非半胱 天冬酶依赖的机制诱导细胞凋亡。另外索拉非尼对髓状和乳头状甲状腺癌也有治 疗作用。TT甲状腺癌细胞包含了自发的致癌 RET等位基因。索拉非尼能抑制致癌的RET激酶，同时还阻止了NIH3T3和RAT1成纤维细胞被致癌 的RET继续转化和包含原发的致癌RET等位基因 的甲状腺癌细胞的生长。
2 药动学
口服甲苯磺酸索拉非尼片剂(Nexavar)与溶液剂相比，平均相对生物利用度为38％ ～49％ ，平均消除半衰期约为25～48 h。连续给药7 d可达稳态 血药浓度 。口服后约3 h达峰浓度(C⋯ )。高脂 饮食可使其相对生物利用度比空腹给药降低约 29％ ，因此建议空腹给药。本品血浆蛋白结合率 为99．5％ 。 400 mg剂量组患者病情稳定时的AUC。 与 C⋯值分别为73 mg·h·L 和9．9 mg·L～。索拉非 尼单剂量和多剂量的药动学差异很大 ，即本品有明显的个体间差异。总体来说随着剂量的增加， c⋯ 和AUC增加，但不成正比。 索拉非尼主要经肝CYP3A4酶氧化代谢和 UGT1A9的葡糖醛酸化代谢。其代谢产物已鉴定的 有8个，其中5个已在血中测定，主要代谢产物吡啶 N氧化物在体外显示与索拉非尼作用相似。该代谢 产物占所有代谢产物的9％～16％。 生虽新药杂志2007年第16卷第1期单次口服含索拉非尼100 mg的溶液，14 d内 77％ 经粪便排泄，其中原形药物占51％。19％以葡萄糖醛酸化代谢产物经尿排泄。
3 临床研究
Awada等在44例晚期实体瘤患者中进行了多吉美(索拉非尼)的I期临床试验，分别给予50～800 mg， bid，连续给药21 d，停药7 d的周期给药，评价了32 例患者的疗效。其中l5例肿瘤有发展，l6例病情 稳定(8例稳定期>6个月)，1例肾细胞癌患者部分 缓解。
Moore等 也对42例晚期实体瘤患者进行了索拉非尼的I期临床试验，用药周期为连续给药 28 d停药7 d，剂量范围从50 mg每隔4 d给药1次 至600 mg，bid，结果22％ 的受试者病情稳定，平均无 进展期为7．2个月。 Strumberg报道，在转移性恶性肿瘤包括肾细 胞癌患者中对本品进行了Ⅱ期随机临床试验。24 周试验后主要计算随机患者保持无继续进展的百分 率。试验开始l2周，所有患者都接受本品治疗，在 第l2周检查患者肿瘤进展情况。用双空间测量法 测试与试验前相比肿瘤缩小<25％ 的患者在后l2 周随机编入治疗组或安慰剂组，肿瘤缩小≥25％ 的 患者继续Nexavar的治疗，而肿瘤增长≥25％ 的患 者则中止试验。该研究纳入202例晚期肾细胞癌患 者(包括未接受其他疗法的患者和有过其他肿瘤史 不包括透明细胞肾细胞癌)，开始l2周Nexavar治 疗后，79例继续进行Nexavar治疗，另外65例随机 进行Nexavar和安慰剂组试验，l2周过后，即第24 周在这65例随机分配的患者中，Nexavar治疗组无进展生存期比安慰剂组显著延长，病情稳定率分别 为50％ (16／32)和18％ (6／33)(P=0．007 7)。 Nexavar组的无进展生存期显著长于安慰剂组，分别 为163 d和41 d(P=0．000 1，HR=0．29)。 在一项大规模的国际多中心随机双盲安慰剂对 照的Ⅲ期临床试验中，903例Motzer评分为中低 度、过去8个月内经一系列抗癌治疗失败的晚期肾 细胞癌患者，随机分为索拉非尼400 mg，bid组(n= 451)和安慰剂组(n=452)。中期分析时已有222 例患者死亡，两组的客观有效率分别为10％ 和2％ ， 索拉非尼组有1例完全缓解(CR)，两组无进展生存 期患者分别为74％ 和53％ 。多吉美(索拉非尼)组的无进展 生存期比安慰剂组延长了1倍，分别为5．8和2．8 个月，且患者的生活质量显著改善。进一步分析表 明，不同亚组的患者都从索拉非尼的治疗中获益，包括年龄大于或小于65岁、Motzer评分中或低度、既 往用过或未用过白介素一2或干扰素治疗、有或无肝 转移、无病生存期大于或小于1．5年的患者。 另外，基于临床研究显示的索拉非尼对肝癌、黑 色素瘤等实体瘤也有潜在的抗肿瘤活性，针对本品 治疗晚期肝细胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期临床试验正在 进行中¨ 。
4 药物相互作用
体外试验表明，多吉美(索拉非尼)主要通过CYP3A4和 UGT1A9酶途径代谢，但试验证明，CYP3A4抑制剂和 诱导剂并不影响其在体内的药动学参数。另外，索拉 非尼在体外的K。值为6和1—2／zmol·L 时能显著 抑制CYP2B6和CYP2C8酶，因此这2种酶的底物在 与索拉非尼合用时的总暴露量增加，合用时应注意 ⋯。 本品与吉西他滨和奥沙利铂在体内无药动学的 相互作用，与这两者分别合用耐受性良好 。 本品与多柔比星合用能抑制肿瘤生长。多柔比 星在与索拉非尼400 mg(bid)合用的情况下AUC增 大约21％ ，但多柔比星的毒性未见显著增加。 当索拉非尼与依立替康合用时，因为依立替康 的活性代谢产物SN一38经UGT1 A1转移酶进一步代 谢，因此SN一38的AUC增加67％ 一120％ ，依立替康的AUC也增加约26％ 一42％ 。这一结果的临床意 义尚待研究。
Molhoek等 评价了索拉非尼和雷帕霉素 (mTOR激酶抑制剂)合用或单用抑制人黑色素瘤细 胞系增殖。无论BRaf(一种在癌细胞生长及存活过 程中起关键作用的蛋白质)的突变形式如何，两者 低剂量合用能协同抑制黑色素瘤的增殖。雷帕霉素 抑制mTOR酶(细胞周期G．期蛋白合成的调节激酶)底物p70S6K和4EBP1的磷酸化，索拉非尼抑制依赖于BRaf活性的ERK的磷酸化。还观察到雷帕 霉素对ERK磷酸化的抑制和索拉非尼对mTOR酶 底物p70S6K和4EBP1磷酸化的抑制。结果表明雷 帕霉素和索拉非尼对黑色素瘤细胞增殖具有协同抑 制作用，将mTOR和BRaf信号途径的抑制剂合用比 单用其中一种有效。
5 药物不良反应
本品常见不良反应包括皮肤发红、皮疹、瘙痒， 脱发或斑片性脱发，频繁的腹泻和／或肠蠕动松弛， 恶心或呕吐，口腔溃疡，疲劳，食欲缺乏，手足麻木、 麻刺感或疼痛等 。Awada等⋯ 报道在多周期试 验中常见的不良反应包括：胃肠道反应(75％)、皮 肤反应(71％ )、疲劳(68％ )、疼痛(64％ )以及肝脏 相关的毒性(61％)。较常见的是高血压、手一足综 合征、腹泻及皮疹。 美国FDA公布的用索拉非尼治疗的潜在不良 反应包括可能引起胎儿的出生缺陷或死亡。男性和女性在用药期间和停药后2周内都应采取避孕措施。也可见手掌和足底出现发红、疼痛、肿胀或水 疱。在用药的最初6周应每周检测血压，如用药时 出现高血压应及时治疗。由于可能引起心脏方面的 不良反应，有心脏方面潜在问题者在用药前应告知 医生。另外可能会增加用药者出血的几率。
6 结语
作为10年来美国FDA批准的第1个治疗肾癌的药物，多吉美(索拉非尼)的临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导成为肿瘤治疗和药物开发新方向。