导读：分子靶向治疗是指利用肿瘤组织或细胞的特异性结构或功能性分子作为靶点，与相应配体或抗体特异性结合，直接阻断肿瘤发生发展的治疗方法。而肿瘤的生长和转移都依赖于肿瘤细胞的增生和肿瘤血管的形成，(多吉美)索拉非

分子靶向治疗是指利用肿瘤组织或细胞的特异性结构或功能性分子作为靶点，与相应配体或抗体特异性结合，直接阻断肿瘤发生发展的治疗方法。而肿瘤的生长和转移都依赖于肿瘤细胞的增生和肿瘤血管的形成，(多吉美)索拉非尼(sorafenib，nexavar)主要针对这 两个方面来发挥抗肿瘤作用。现综述(多吉美)索拉非尼的作用机制、药代动力学及临床研究进展。
1 作用机制
丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)一丝裂原活化蛋白激 酶的激酶(mitogen—activated protein kinase kinase， MEK)一胞外信号调节激酶(extracellular signal—regula— ted kinase，ERK)信号通路是调节肿瘤细胞和血管生 成的重要组成部分，能被活化的癌基因Ras、B—Raf或 上调的生长因子受体等激活。(多吉美)索拉非尼能相应地抑 制Raf-1及其相关的激酶、野生型和V599E突变的B—Raf的活性来阻断上述信号传导通路，同时还能 显著抑制一些酪氨酸激酶受体的活性，包括干细胞因 子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶(FLT一3)、血管内皮 生长因子受体一2(VEGFR一2)、血管内皮生长因子受 体一3(VEGFR一3)和血小板衍生生长因子受体一B (PDGFR—B) 等，而这些受体都与肿瘤细胞增殖以及血管生成密切相关，因此(多吉美)索拉非尼具有同时抑制上 述两方面的双重作用。临床前研究发现(多吉美)索拉非尼对 许多肿瘤都有抑制作用，如乳腺癌MDA—MB一231、黑 色素瘤LOX、胰腺癌BxPC3、结肠癌HCT116、DLD一1 以及Colo．205等。 2 药代动力学 (多吉美)索拉非尼口服约3 h后达到血浆峰浓度。体外 试验发现其血浆蛋白结合率为99．5％，平均生物利 用度为38％ 一49％ ，半衰期25—48 h。高脂饮食会 使(多吉美)索拉非尼的生物利用度下降29％ ，但是中度的脂 肪摄入却不存在这种影响，因此建议空腹或者至少在进食1 h后服用。(多吉美)索拉非尼在人体内主要通过肝脏 的CYP3A4和UGT1A9介导代谢，约77％经粪便排 泄，仅19％ 由肾脏排泄。使用时不需要针对年龄和 性别进行剂量调节。(多吉美)索拉非尼联合吉西他滨 或奥沙利铂 使用时，各自的药代动力学都不改变，但是联合阿霉素 或伊立替康使用时，(多吉美)索拉非尼的曲线下面积(AUC)分别增加21％和26％一42％。
3 临床试验
3．1I期临床试验 4个(多吉美)索拉非尼单药治疗实质性肿瘤的I期临床 试验都显示了一定的有效性和安全性。Strumberg 等 等共纳入179例实体瘤患者，发现12％ 的患者病情稳定达6个月以上，6％ 患者甚至超过1年，42％ 的患者在治疗开始后两周内出现Ⅱ级以上的毒副反 应(NCICTC标准)，主要是Ⅲ级腹泻(6％)及手足综 合征(8％)。目前(多吉美)索拉非尼的推荐剂量是400 nag每 日2次。 3．2 I1、III期临床试验 3．2．1 肾癌：肾癌恶性程度较高，治疗以手术为主， 药物治疗效果较差。由于肾脏为排泄器官，表达大量 P糖蛋白，故对绝大多数化疗药物耐药。肾癌的发生 发展涉及RAS—RAF信号通路，因此人们开始探讨索 拉非尼在肾癌治疗中的价值。 Ratain等 开展了一项Ⅱ期临床试验，共纳入 202例转移性肾癌患者，先接受l2周(多吉美)索拉非尼推荐 剂量的诱导治疗。73例肿瘤直径缩小≥25％ 的患者 继续接受(多吉美)索拉非尼治疗，而64例直径增大≥25％ 的 患者停止治疗。将65例肿瘤直径缩小<25％ 患者随 机分为(多吉美)索拉非尼组(32例)和安慰剂组(33例)，继续 治疗l2周。结果发现(多吉美)索拉非尼组和安慰剂组的疾病 缓解率和疾病无进展生存期时间分别为50％和18％ (P =0．007 7)、24周和6周(P =0．008 7)，差异均 有显著意义。安慰剂组有28例(84．8％)出现肿瘤 进展，继续接受(多吉美)索拉非尼治疗直到肿瘤进一步进展， 平均24周。202例患者的总中位无疾病进展时间为 29周。 Escudier等¨。。开展的Ⅲ期临床研究共纳入903 例晚期肾癌患者，随机分为(多吉美)索拉非尼组(451例)和安 慰剂组(452例)。研究发现两组分别有74％ 和20％ 的患者肿瘤体积有缩小，两组的疾病无进展生存期分 别为24周和l2周，差异有显著意义。(多吉美)索拉非尼组患 者严重不良事件(Ⅳ级)发生率与安慰剂组相当，Ⅲ 级不良事件发生率(3l％)比安慰剂组(22％)略有增 加。总生存期目前仍在观察中。 (多吉美)索拉非尼的药物相关性不良反应主要包括皮疹、 腹泻、手足综合征、脱发、瘙痒、恶心、高血压和疲乏， 但是都能较好地耐受。上述试验均表明(多吉美)索拉非尼能 显著稳定转移性肾癌患者病情，并且安全性和耐受性 较好，因此可以长期服用。目前FDA已批准索拉非 尼用于肾癌的治疗。白细胞介素2和Ot干扰素是已 被批准用于晚期肾癌治疗的药物，两者临床有效率相 似，单一治疗反应率为10％ ～29％ ，缓解持续时间4 ～ 6个月。(多吉美)索拉非尼的治疗反应率达到36．1％ ，明显 高于前两者，(多吉美)索拉非尼联合白细胞介素2或Ot干扰 素或其他化疗方案能否让晚期肾癌患者受益更多将 是下一个值得探讨的问题。
3．2．2 肝癌：原发性肝癌的单药全身化疗多无明显疗效，有效率小于10％，联合用药也未能有效提高疗 效，因此许多研究者开始探讨分子靶向治疗在肝癌中 的使用。Abou—Alfa等开展了一项Ⅱ期临床试验， 137例初治肝癌患者人组，Child—Pugh评分为A或B 级，接受4周(多吉美)索拉非尼推荐剂量的治疗，每2个周期后评价一次疗效。对33例患者治疗前的活检组织进 行免疫组化检查，测定其磷酸化ERK水平，以了解是 否与(多吉美)索拉非尼的疗效有一定的关系。7例(5．1％)肿 瘤部分缓解，5例(3．6％)微效，59例(43．1％)稳定 (4个月以上)。本试验中(多吉美)索拉非尼的有效率达 8．7％ ，中位疾病进展时间和中位总体生存时间分别 为4．2个月和9．2个月，表明(多吉美)索拉非尼治疗肝癌有一 定的疗效。目前初步的研究数据还发现磷酸化ERK 水平和(多吉美)索拉非尼疗效之间有一定的关系，具体结论尚 未发表。
3．2．3 黑色素瘤：黑色素瘤目前治疗的有效率低，对放疗、化疗及免疫治疗都不敏感¨ ’¨J，联合化疗的有 效率为20％ ～30％ ，缓解期平均为6个月，大多数患 者在l0年内死亡。有研究表明血管内皮生长因子受 体等在黑色素瘤的转移、浸润中起重要作用，故Eisen 等¨ 和naheny等¨ 分别开展了(多吉美)索拉非尼分别联合 达卡巴嗪(1 000 mg／m )以及紫杉醇、卡铂治疗黑色 素瘤的Ⅱ 期临床试验。前者11例患者中2例 (18．2％)部分缓解，2例(18．2％)稳定。后者35例 患者中l4例(40％)部分缓解(6个月以上)，l5例 (43％)稳定，中位疾病进展时间达l0个月。上述试 验中出现的毒副反应主要包括I、Ⅱ级皮疹、潮红、手 足综合征、腹泻、便秘、恶心、疲乏和骨髓抑制等，加用(多吉美)索拉非尼后有效率和缓解期都明显提高，耐受性良好，但是上述试验样本量均太小，所得结论还需要大 规模临床试验来进一步验证。
3．2．4 非小细胞肺癌：非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗已经进入一个平台期，最新的研究表明分子靶向治 疗药物如吉非替尼、埃罗替尼、培美曲塞等在治疗 NSCLC方面都有一定的疗效。AOjei等¨ 开展了第1个将(多吉美)索拉非尼和吉非替尼联合运用于复发或难治 性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。l2例患者中9例 (75％)肿瘤退缩或稳定，3例(25％)出现了腹泻、谷 丙转氨酶升高((多吉美)索拉非尼200 mg每13 2次)、呼吸困难((多吉美)索拉非尼400 mg每13 2次)等副反应。认为联合 口服(多吉美)索拉非尼(400 mg每13 2次)和吉非替尼(250mg每13 1次)是有效的，而且完全可以耐受。 已有的研究发现影响吉非替尼疗效的因素较多，如表 皮生长因子受体突变、种族、性别、吸烟等，但是本试验未具体说明上述患者的这些情况。而(多吉美)索拉非尼的作用机制中也涉及到一些酪氨酸激酶受体，因此上述 因素是否也会影响它的疗效，尚需要依靠将来的大规 模临床试验分层研究来明确。那时进一步的研究必 将更好地指导我们使用(多吉美)索拉非尼或其他分子靶向治疗药物，从而选择出那部分对药物敏感的患者，最终 使患者受益更多。
4 结语
(多吉美)索拉非尼是一个新型的多激酶抑制剂，不仅能抑制RAF—MEK—ERK通路，还能抑制酪氨酸激酶受体， 从而达到抑制肿瘤生长和血管生成的效果。I期临 床试验发现口服(多吉美)索拉非尼400mg每日2次完全可耐受，也显示了一定的疗效，出现最多的毒副反应是腹 泻和皮肤损害。Ⅱ期临床试验分别显示(多吉美)索拉非尼对于肝癌和肾癌有一定的抗肿瘤活性。晚期肾癌的Ⅲ 临床试验证明大部分患者的肿瘤都显著缩小，中位生 存期也显著延长。目前还有许多Ⅲ期临床试验正在 进行中，如我国正在开展(多吉美)索拉非尼治疗肝癌的Ⅲ期临 床试验，相信会有更加鼓舞人心的结果，给肿瘤的治 疗带来新的希望。但是我们在看到希望的同时，更应 该注意到还存在许多问题有待解决，如如何预测疗效，如何选择出对(多吉美)索拉非尼敏感的患者，术前或术后 辅助使用(多吉美)索拉非尼能否提高早期肿瘤患者的治愈率 等，需要进一步的临床试验来解答。