帕唑帕尼治疗局部中晚期或转移性肾细胞癌有效

    Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al.

    帕唑帕尼（pazopanib）为一种口服血管生成抑制剂，以血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和c-Kit为治疗靶点。本研究评价帕唑帕尼单独用于未治疗或已经细胞因子预治疗的中晚期肾细胞癌（RCC）的疗效及安全性。

    此次随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期试验，局部中晚期和（或）转移性RCC具有可测量病灶成人患者入组，以2∶1的比例接受口服帕唑帕尼或安慰剂。主要观察终点为无进展生存期（FPS）。次要终点包括总生存期、肿瘤反应率（实体瘤反应评价标准）和安全性。

    435例患者入组，233例（54%）未经治疗，202例（46%）为细胞因子预治疗。与安慰剂相比，治疗组（中位9.2 vs. 4.2个月；HR 0.46，95%CI为0.34～0.62；P <0.000 1）、未治疗组（11.1 vs. 2.8个月；HR 0.40，95%CI为0.27～0.60；P <0.000 1）和细胞因子预治疗组（7.4 vs. 4.2个月；HR 0.54，95%CI为0.35～0.84；P <0.001）接受帕唑帕尼治疗的患者FPS均显著延长。采用帕唑帕尼治疗，肿瘤中位反应时间均持续1年以上，常见不良反应为腹泻、高血压、发色改变、恶心、食欲不振和呕吐，对患者生活质量无明显改善。

    该研究结果表明对于中晚期和（或）转移性RCC患者，不论是未经治疗，还是经细胞因子预治疗，帕唑帕尼均能显著延长PFS和肿瘤反应时间。

    JCO,2010,28(6):1061-1068.

    多西紫杉醇+顺铂对未知原发癌安全有效

    Hirofumi M, Noriyuki K, Masashi A, et al.

    本研究评价了多西紫杉醇和顺铂联用治疗未知原发癌的安全性和疗效。

    患者选择基于以下标准：有组织学证据但器官来源不明的肿瘤，未经化疗，年龄在20～75岁，体能状态（PS）评分≤3（WHO），具有可测量或可评估病灶，器官机能良好。给予多西紫杉醇（60 mg/ m2）序贯顺铂（80 mg/m2），静脉输注，q3wk。化疗两个周期后评价肿瘤反应，若出现病情进展，则再化疗4个周期。

    在1997年9月～2002年9月，45例患者入组，中位年龄为56.5岁（28～73岁），PS 0级11例，1级26例和2级6例，2例在入组时排除。26例（60%）出现淋巴结病，14例（33%）有内脏病，3例（7%）有骨和软组织转移灶。总反应率为65.1%（4例完全缓解，24例部分缓解，8无变化，7例病情进展，95%CI为48.0～78.4）。中位无进展时间为5.0个月。中位生存期为11.8个月。无治疗相关性死亡。常见不良反应包括中性粒细胞减少（3～4级，16例），恶心（3级，13例）和肾毒性（2级，5例）。

    该项研究结果表明，对于未知原发癌患者，采用多西紫杉醇和顺铂联合化疗安全有效。

    AJCO,2010,33(1):32-35.

    BMS099试验：
    西妥昔单抗疗效预测标志物分析

    Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.

    西妥昔单抗，一种表皮生长因子受体（EGFR）抗体，已被证实对多种类型的肿瘤有效。但若能根据预测该药疗效的标志物筛选目标患者，治疗成功率就能增加。BMS099 Ⅲ期临床试验对此进行了探讨。选择西妥昔单抗治疗中晚期非小细胞癌（NSCLC），寻找预测该药疗效的分子标志物。

    676例此前未经化疗，组织类型不限或EGFR有表达的Ⅲb（胸膜渗出）或Ⅳ期NSCLC患者入组。随机接受紫杉烷/卡铂（TC）联合或未联合西妥昔单抗治疗。生物标志物分析包括直接测序测定K-Ras或EGFR点突变基因，免疫组织化学（ICH）检测EGFR蛋白表达，荧光原位杂交（FISH）测定EGFR基因拷贝数。生物标志物与无进展生存期（PFS），总生存期（OS）以及总反应率（ORR）的相关性，根据log-rank所分析的各治疗组和所有可评价受试者特异性治疗疗效来评估。

    最终225例患者纳入分析，可评价者中有17%（35/202例）发现了K-Ras突变，10% EGFR突变，89%（131/148）经IHC检测到EGFR蛋白阳性，52%（54/104）FISH结果阳性。对特异性治疗疗效分析显示上述生物标志物与PFS，OS，ORR均无明显关联。

    此项研究未发现西妥昔单抗疗效参数与K-Ras突变或EGFR相关生物标志物关联，还需其他试验研究来识别可预测该药疗效的标志物，优选NSCLC目标患者。

    JCO,2010,28(6):918-927.

    KIT第9外显子突变与伊马替尼治疗
    胃肠间质性肿瘤结局相关

    Glabbeke MV.

    该研究对伊马替尼治疗胃肠间质性肿瘤（GIST）的两种给药方案进行了荟萃分析。

    资料来源于两项大型的随机合作性研究，1 640例的中晚期GIST患者入组，接受伊马替尼400 mg qd或bid治疗，观察终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究内容包括年龄，性别，体能状态（PS）评分，原发性肿瘤位置，确诊时间，前期治疗，初期生物学特性和772例患者KIT/PDGFRα基因突变等。采用单变量和多变量模型进行分析。

    试验中位随访历时45个月，与伊马替尼低剂量组相比，高剂量组PFS改善微弱但具显著差异。OS则两组相似。多变量预后分析发现以下均为预后不利因素：男性患者，PS差和中性粒细胞计数高出基线（PFS和OS）；低血红蛋白和原发性小肠GIST（PFS）；老年患者，肿瘤体积大，低白蛋白和预先化疗（OS）。与KIT 第11外显子突变的患者相比，携带野生型KIT/PDGFRα基因，KIT第9外显子突变或者有其他基因突变的患者预后更差。KIT第9外显子突变也是伊马替尼高剂量治疗使得患者PFS改善和肿瘤客观反应率高的原因，也即可认为KIT第9外显子突变成为了患者PFS获益的唯一预测因素。

    该项分析再次肯定了高剂量的伊马替尼对于中晚期GIST患者PFS改善的微弱优势，特别对于KIT第9外显子突变的患者，但OS则无改善。

    JCO,2010,28(7):1247-1253.

    EGFR基因突变非小细胞肺癌：
    吉非替尼优于顺铂+多西紫杉醇

    Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.

    携带表皮生长因子受体（EGFR）突变基因的非小细胞癌患者对EGFR特异性酪氨酸激酶受体抑制剂吉非替尼敏感。但吉非替尼对于此类患者的疗效是否优于标准含铂方案仍未确定。近期发表在Lancet Oncology上的WJTOG3405试验对上述问题进行了探讨。

    此项开放性Ⅲ期试验于2006年3月31日～2009年7月22日在日本36个中心点展开。177例未曾化疗、年龄≤75岁、均携带EGFR突变基因（第19外显子缺失或L858R点突变）的Ⅲb/Ⅳ非小细胞肺癌或术后复发的患者入组。随机给予吉非替尼（250 mg/d，po）单独或顺铂（80 mg/ m2，iv.gtt）+多西紫杉醇（60 mg/m2，iv.gtt），21 d为一个治疗周期，持续3～6周期。主要观察终点为无进展生存期（FPS）。采用意向性治疗分析。

    最终172例（每组86例）患者纳入分析。吉非替尼组患者FPS显著长于顺铂+多西紫杉醇组，中位FPS为9.2个月（95%CI为8.0～13.9） vs. 6.3个月（5.8～7.8；HR 0.489，95%CI为0.336～0.710；P <0.000 1）。顺铂+多西紫杉醇组常见不良反应为骨髓抑制、脱发、乏力；吉非替尼组则皮肤毒性、肝功能异常和腹泻更常见，2例患者发生间质性肺病，1例死亡。 

    可见，携带EFFR突变基因的非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗对FPS的改善优于顺铂+多西紫杉醇。

    Lancet Oncology,2010,11(2):121-128.

    Enzastaurin与洛莫司汀治疗复发性
    恶性胶质瘤的疗效及安全性

    Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, et al.

    本研究比较了enzastaurin与洛莫司汀（lomustine）治疗复发性颅内恶性胶质细胞瘤（WHO 4级）的疗效及安全性。

    此项Ⅲ期开放性试验，患者以2∶1随机接受6个周期的enzastaurin 500 mg/d（首日负荷剂量 1 125 mg）或洛莫司汀(首日负荷剂量 100～130 mg/ m2）。观察终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

    最终266例患者纳入分析（enzastaurin组117例，洛莫司汀 92例）。Enzastaurin组和洛莫司汀组中位PFS（1.5 vs. 1.6个月；HR 1.28，95%CI为0.97～1.7），总生存期（6.6 vs. 7.1个月；HR 1.20，95%CI为0.88～1.65），6个月的PFS率（P =0.13）均无显著差异。两治疗组分别有38.5%和35.9%的患者病情稳定，2.9%和4.3%的患者有客观反应。至体能和机能恶化的时间和症状两组也无差异（HR 1.12；P =0.54）。Enzastaurin组，4例患者因药物严重不良反应（AEs）而中断治疗，7例患者死亡（4例因AEs，1例与药物相关）。洛莫司汀组，有4例病情相关性死亡患者。3～4级血液学毒性洛莫司汀（46件）显著高于enzastaurin（1件；P ≤ 0.001）。

    该项研究结果表明，与洛莫司汀相比，Enzastaurin能较好耐受，血液学毒性更低，但是疗效不具显著优势。

    JCO,2010,28(7):1168-1174.