赵建法，于苏文
（中国人民解放军一O二医院神经科，江苏常州213003）

［关键词］ 利鲁唑片：运动神经元病；肌萎缩侧索硬化
［中图分类号］ R971.6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7783（2002）03-0301-03

运动神经元病（Motor Neuron Disease.MND）是一种进行性加重的运动神经元变性疾病，其主要代表疾病为肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。由于这类疾病的病因、发病机制尚不明了，其治疗也是临床上的一个难题。近年来，临床上使用利鲁唑片（Riluzole）延长ALS患者的存活时间有着较为满意的结果。本文就利鲁唑片的药理机制、疗效及副作用等综述如下。

1 作用机制 
利鲁唑片（Riluzole；商品名：力如太，Rilutek）由Rhone Poulenc Rorer公司合成，化学结构为2-氨基-6-三氟甲基苯噻唑.该药能自由透过血脑屏障。在啮齿动物的研究中，该药具有抗惊厥作用，这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似，能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放，因此，推测该药可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递；在急性脑缺血模型中，利鲁唑片可减少记忆功能损伤及海马锥体神经元的变性，这更进一步提示利鲁唑片与谷氨酸之间的关系，而且，Estevezr报道，在动物的谷氨酸损伤模型中，利鲁唑片对胎鼠运动神经元有明显保护作用，且与剂量相关。

利鲁唑片确切的神经保护机制尚未明确，Umemiya等认为利鲁唑片并不是通过抑制突触前神经元兴奋来抑制突触前递质传递，Bryson等认为利鲁唑片通过3种机制作用于ALS，①抑制谷氨酸释放；②抑制兴奋性氨基酸受体受刺激后的反应（阻断兴奋性氨基酸受体）；③稳定电压依赖型钠通道的非激活状态（抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依赖型钠通道）。

2 药物动力学
利鲁唑片口服后约有90％吸收，其生物利用度为60％，服药后1～1.5 h达高峰浓度，利鲁唑片广泛地与白蛋白及脂蛋白结合，主要在肝脏中代谢。最初的代谢途径为经CYPIA2羟化直接葡萄糖醛酸化后产生一系列中间代谢产物，最后通过肾脏随尿液排出。尿中未代谢的利鲁唑片量小于总量的l0％，不到l0％的利鲁唑片代谢产物通过粪便排出；高脂饮食可能降低单剂利鲁唑片的吸收，高脂饮食对长期治疗的影响还没有研究Bruno等研究了100例ALS患者的利鲁唑片治疗，认为利鲁唑片的清除率与剂量、治疗时限无关，而病人的个体差异很大，女性清除率比男性低32％，不吸烟者比吸烟者低36%。

3 疗效
关于利鲁唑片治疗MND的两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，来自法国和比利时的155例门诊患者，其中32例有早期延髓麻痹症状，123例有肢体症状，随机分为两组，分别服用利鲁唑片100 mg/d或安慰剂。每个患者每2个月体检1次，使用MRC量表评定肌肉功能.使用呼吸最大肺容积评定呼吸功能，并评估体质状况及临床全面症状.评定的终点为死亡或行气管切开术。在治疗l2个月后安慰剂组78人有45人存活.占58 %，治疗组77人有57人存活，占74%，两组生存率差异显著，而治疗21个月后安慰剂组29人（37％）仍存活，利鲁唑片组38人（49％）仍存活，差异不显著，两组平均存活时间安慰剂组为449天，治疗组为532天，研究者认为利鲁唑片早期明显延长了生存时间，且减慢了肌力的衰退。

另一项来自北美及欧洲，31个中心959例患者按上述标准分组及评定，分别接受安慰剂、利鲁唑片50mg/d、100 mg/d及200 mg/d治疗，他们认为治疗组100 mg/d有最佳疗效/最小危险比。利鲁唑片l00 mg/d治疗l8个月后，可减少35％ 的死亡率及气管切开率。利鲁唑片治疗最有效期为治疗初l2个月。其结论表明，利鲁唑片具有很好的耐受性，可延长患者的生存时间，但无法缓解肌力的衰退，可能药物的副作用是影响肌力评分的因素之一。

法国844例ALS患者双盲对照试验表明，经服用利鲁唑片50 mg/d，100 mg/d，200 mg/d l2个月后，其死亡率及气管切开率较对照组分别下降24％，34％，3l％，他们认为可明显延长ALS患者气管切开前的生存时间。

利鲁唑片在欧美国家的治疗，有明显延长生存时间的作用，但在日本疗效则不明显，其原因尚不清楚。

大多数研究认为，利鲁唑片不能改变生活质量。但从家族性ALS转基因鼠的研究中发现，利鲁唑片能保护运动功能，且在ALS疾病早期效果显著，Guraey等学者认为利鲁唑片能提高ALS患者的“生活质量”（qualityof life），产生这一结果的原因可能与转基因鼠模型应用药物较早有关。

4 药物副反应及其对策 
 自1984年以来，已有363名健康志愿者、数千例MND患者及其他神经精神疾病患者服用利鲁唑片，在利鲁唑片Ⅰ期临床研究中，未发现严重副反应，第Ⅱ期临床研究发现，150 mg/d的利鲁唑片组中，7.1％的患者出现精神症状，安慰剂组则为6.5％ ，在Ⅰ/Ⅲ期临床研究中，共有794例患者接受50 mg/d、100 mg/d、200mg/d利鲁唑片的治疗，利鲁唑片组与安慰剂组的副反应比例如下：无力l8％/l2％ ，恶心16％/11％ ，肺功能下降l3％/l0％ ，头昏7％/3％ 。无力、瞌睡、眩晕、恶心、呕吐、口周感觉异常的发生率似与剂量有关，50 mg/d的利鲁唑片组无力发生率为l2％，100 mg/d组为l6％，200 mg/d组为20％，其他的副反应还有腹泻、厌食、味觉变化等；Scelsa发现，35例口服利鲁唑片的患者，28例出现轻微的血压升高，与对照组有明显差异；比较普遍的是利鲁唑片引起肝脏酶指标的升高（丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶），大多数病例升高1倍或不超过3倍，3.5％服用利鲁唑片100～200 mg/d的MND患者转氨酶更高。许多酶升高发生在治疗初期2个月，继续治疗反而自发恢复，目前还没有黄疸的报道。

因此必须对服用利鲁唑片患者进行随访，询问患者有无乏力、恶心、瞌睡等副反应，但这些在安慰剂组也曾观察到，不必中止治疗。对可能出现的粒细胞减少的副反应，必须监测血红蛋白、血细胞压积、血细胞计数，在治疗初期1～3个月，每月检查1次，以后每3月检查1次，同时测定丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶，如有升高，必须增加检测次数，如发现粒细胞减少，必须中止治疗，ALT值l0倍于正常值或临床出现黄疸，必须中止治疗，ALT值5倍于正常值，建议每周测定ALT，不推荐肾功能障碍（Cr≥200μmol/L）者使用利鲁唑片。

另外，尚有零星的副反应报道，在日本的MND利鲁唑片双盲对照研究中，发现3例患者的中性粒细胞减少，Drory报道1例利鲁唑片诱发胰腺炎，目前尚无利鲁唑片致畸或诱发癌变的报道，但不主张妊娠及哺乳期患者使用利鲁唑片。

5 药物的相互作用
体外试验显示细胞色素P4501A2酶（CYP1A2）是利鲁唑片氧化代谢的主要同功酶，CYPIA2抑制剂及CYP1A2诱导剂有影响利鲁唑片代谢的作用，可能的CYP1A2抑制剂有咖啡因、茶碱、阿米替林、喹诺酮类、非那西汀可降低利鲁唑片的清除率，另一方面，吸烟、消耗charcoal-grilled食物、巴比妥酸盐及利福平能诱导肝脏CYPLA2系统，加速清除利鲁唑片。体外研究显示利鲁唑片对华法令与血浆蛋白结合有影响，华法令、地高辛 奎宁、西咪嗪对利鲁唑片与血浆蛋白结合无影响。临床研究表明，下列药物体外与利鲁唑片无干扰：阿米替林、阿莫西林、阿司匹林、贝可芬、卡托普利、西米替丁、氯丙咪嗪、地西泮、双氯酚酸、依那普利、依诺沙星、丙米嗪、甲硝唑、尼麦角林、扑热息痛、培氟沙星、脑复康、维生素B6、雷尼替丁、维生素B1、茶碱。

6 治疗前景
自1996年以来，美国及欧洲已批准使用利鲁唑片，利鲁唑片成为治疗MND的一个标准，利鲁唑片治疗MND疗效中等，尚不能终止疾病的发展；Iwasaki在研究类胰岛素生长因子和利鲁唑片防治运动神经元离断后的继发性损伤实验中发现，二者对于治疗运动神经元坏死具有相似的作用形式，联合用药具有协同效果，疗效均好于单用类胰岛素生长因子或利鲁唑片，两种药联合治疗ALS的临床效果尚待进一步观察。

由于利鲁唑片的拮抗谷氨酸作用，该药具有潜在的治疗其他中枢神经系统疾病，如癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森病的价值，目前这些疗效已在动物实验中得到部分验证。