成人急性淋巴细胞白血病（ALL）联合化疗的初始反应率几乎和儿童患者一样，诱导缓解完全缓解率可达85%～95%，然而复发和治疗相关死亡率风险却明显高于儿童。成人Ph染色体阴性（Ph-）ALL治疗相关死亡率在5%～10%之间，比儿童1%的死亡率高很多。

什么是成人ALL的标准预后因素？
成人ALL的预后因素为年龄（35岁作为明确的预后界值）、WBC数（B-ALL大于30×109/L，T-ALL大于100×109/L）、免疫表型（成人中T-ALL较B-ALL有更好的预后）和Ph染色体状态。许多关于成人ALL的研究都应用了这些预后因素中的一个或多个来决定诱导后治疗疗程。但是，值得注意的是，没有证据表明增加缓解后治疗强度——化疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）——能改变高危患者的预后。

能否通过微小残留病监测筛选移植对象？
分子学检测和免疫表型方法都可有效检出低于0.01%的残留。欧洲研究小组关于用Ig/TCR基因重排来测定和判断微小残留白血病（MRD）发表了指南，旨在促进对于不同研究中MRD结果的判断。Bruggemann等前瞻性地监测了196例“标准危险”患者的MRD，10％患者第11天和第24天时MRD快速降至0.01%以下，3年复发率为0.23％患者直至16周时MRD持续≥0.01%，复发率达94％；其余患者的复发率为47％。此10%的患者也许不必冒移植的风险，而其他原本定为标危的患者经过MRD检测可能成为有危险因素需要考虑常规化疗之外的其他治疗方法包括移植。对于高MRD的患者可能有必要在移植前尽可能降低肿瘤负荷以减少复发。

是否存在有无供者的随机对照研究证据？
UKALL XII/ECOG2993研究对所有具有全合同胞供者的患者进行allo- HSCT。无供者的患者则被随机分配到auto-HSCT或维持化疗组。5年总生存率（OS）在有供者的患者为53%，而无供者的患者为45％（P=0.01），且有供者的患者明显具更低的复发率（P≤0.001）。值得注意的是，allo-HSCT似乎只对那些“标危”患者有效。尽管复发风险在标准风险患者（49％无供者
vs 24％有供者）及高危风险患者（63％无供者 vs 37％有供者）都有显著降低（P＜0.00005），但高风险组患者的TRM足以抵消其生存优势。LALA94研究也表明，具高风险细胞遗传学异常如t（4；11）的患者进行同胞allo-HSCT有生存优势。两项meta分析也评估了ALL患者在CR1进行allo-HSCT的效果，从而推论出allo-HSCT具有优势，甚至在那些具高风险疾病的患者中也具优势。

能否将供者选择延伸到相合无关供者？
Dahlke等报道了采用allo-HSCT治疗84例成人ALL（包括43例CR1患者），相合无关供者（MUD）和MRD 3年OS分别为45% 和46%。Kiehl等报道，欧洲9个移植中心采用allo-HSCT治疗221例成人ALL，MUD和MRD 5年DFS分别为45% 和42%。MUD越来越多的用作干细胞来源，资料显示，只要骨髓能很好的匹配，与同胞全合移植治疗结果的差异很小。

能否采用减低强度的预处理进行allo-HSCT，尤其对于45岁以上的患者？

所有关于能否采用减低强度的预处理（RIC）的研究都证实了其可行性, 包括非第一次完全缓解期（CR1）ALL患者, 但由于RIC用于不适宜行清髓移植的患者, 所以迄今没有关于RIC与清髓移植比较的文章。RIC移植对CR1比非CR1 ALL患者疗效优越。多数研究报告OS超过30%，移植相关死亡率（TRM）在18%～27%之间。采用减低强度的预处理（RIC）进行allo-HSCT降低毒性的同时可获得移植物抗白血病（GVL）效应，尤其对于45岁以上的患者。

什么是青少年患者的最佳治疗？
一些回顾性研究表明，儿科ALL治疗方法比成人ALL治疗方法在治疗青少年ALL上更具有优越性。因此，在ALL治疗中“成人”的下限不再有明确定义，“儿科疗法”的研究中病人年龄达25岁甚至45岁，还没有在同一群体中对成人和儿科治疗方案进行随机比较的研究。然而，MRC/ECOG的研究显示对于青少年患者，移植仍具有优势。

在酪氨酸激酶抑制剂时代， Ph+ALL患者是否仍然选择allo-HSCT？
伊马替尼与化疗联合进行诱导治疗不仅明显提高了完全缓解率, 而且使更多患者有机会进行allo-HSCT。年龄较大不能进行HSCT者，单用伊马替尼的疗效得到研究肯定。一项包含55岁以上（中位年龄68岁）患者的德国研究中，伊马替尼被随机分配到单药诱导化疗组或与随后的巩固化疗联合用药组，完全缓解（CR）率分别是96%和50%，然而2组的OS没有显著差异。

临床数据和理论基础都表明改善对伊马替尼的初始反应并不能改善生存率。现有数据支持TK抑制剂用于诱导治疗和HSCT后，但尚未有前瞻性研究的成熟报道。累积证据表明allo-HSCT仍然是Ph染色体阳性（Ph+）ALL患者的最佳选择。

其他遗传学异常和癌基因表达是否影响移植的适应症和结果？

纳入MRC/ECOG试验的1522例成人ALL伴t（9；22）（q34；q11）、t（4;11）（q21；q23）、t（8；14）（q24.1；q32）、复杂核型或低亚二倍体/近三倍体者无事件生存率（EFS）和OS率均很低，而伴随高二倍体或del(9p)患者转归显著优于前者。LALA94研究证实，异基因移植对于伴有t（1；19）/E2A-PBX1或t（4；11）/MLL-AF4患者的疗效优于自体移植或化疗。Ferrando等发现TLX1（HOX11）表达与T-ALL的良好预后相关，这部分患者可能不需要接受异基因移植。

T细胞ALL中伴随NOTCH1或FBXW7基因突变的患者预后良好，但现有证据不足以影响治疗的选择。

复发ALL的异基因移植治疗
针对成人复发ALL治疗的两项大规模研究近来证实，在大多数病例中，复发之后的补救没有意义。复发后预后最差的是CR1最短和年龄较大的患者。年轻患者达到第二次完全缓解期（CR2）进行异基因移植是获得长期生存的最佳选择。

结论
造血干细胞移植对抗成人ALL的作用已被证实，并且对各年龄段都适用，但对于治疗青少年ALL不是最佳选择，因为已知青少年ALL治疗方法更具有优越性。对于25～45岁年龄段，无关供者移植可以取得与同胞相合供者移植同样的安全性和疗效；对于45岁以上的患者，减低预处理剂量（RIC）的移植具有前景。由于TRM仍较高，所以患者的选择仍应慎重。对于伴有Ph染色体、t（4；11）、复杂染色体异常或复发患者移植仍是最佳选择。

MRD监测对于儿童ALL预后的意义已很明确，但对于成人ALL这方面的数据还较少。在具高复发风险的患者中采用高风险治疗策略以防复发是合理的，今后，随着儿科ALL治疗方法治疗成人ALL价值的进一步明确以及同胞供者、无关供者、RIC移植安全性和疗效的进一步提高，异基因移植治疗成人ALL的益处将更加明显。