赫赛汀(Herceptin)是重组的人源化抗HER2的单克隆抗体。我科在1999年第1次给予1位乳腺癌患者赫赛汀治疗。后于2001年7月至2002年3月参加了由孙燕院士牵头的赫赛汀进口前注册研究，共人组7例患者。临床研究结束后又继续治疗l4例。现总结如下。
资料与方法
1．一般资料：1999年5月至2002年6月，我科应用赫赛汀单药治疗22例复发转移乳腺癌患者。年龄24—7l岁，中位年龄4o岁。卡氏评分(KPS)70～90分，中位KlX580分。全部病例经病理证实为乳腺癌，有可测量或可评价病灶。肿瘤组织经免疫组化(mc)检测HER2过表达(++)或(+++)。最早1例患者自行在海外购药，于1999年5月在我院使用该药，当时国内并无严格人组标准，该患者皿R2表达(+)。1例患者因外院检查HER2为(+++)人组，完成4周治疗后我院及原医院复查HER2结果为阴性，其余情况见表1。
2．给药方法：(1)每周方案l2例：第1周给予负荷剂量4mg／kg，以后每周给予2mg／kg。(2)3周方案6例：每3周给药1次，第1次给予负荷剂量8mg／kg，以后每3周给药6mg／kg。有4例患者先接受每周方案治疗，后又接受了3周方案维持剂量治疗。
3．疗效评价：每周方案每4周评价疗效，3周方案每3周评价疗效。完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者，继续治疗1个月后确认疗效。治疗过程中，发现病情进展(PD)或有效患者病变恶化，随时结束用药。疾病进展时间(TTP)为从第1次给药至疾病进展或死亡，或有效患者因病变恶化而停药的时间。治疗失败时间(T1F)定义为，从第1次给药至TTP所规定的各种情况的时间外，还包括至因任何原因停止治疗的时间。
结果
22例患者接受了至少1次赫赛汀s静脉输注治疗。其中1例患者接受3周方案的第1次负荷剂量治疗后出院失访；另l例患者接受每周方案治疗，第1次输注2d后出现明显胸闷、心悸症状，未继续接受治疗。因此，治疗意向人群(intenttott~eat，rrr)为22例，22例可评价不良反应，符合方案的人群(perprotoeol，PP)为20例。其中13例患者用药至病情进展后停药，7例患者由于停止供药而未至病情进展停药。
1．肿瘤疗效：20例可评价疗效的病例中，无完全缓解(CR)病例，部分缓解(PR)5例(25．0％)，病情稳定(SD)5例(25．0％)，病情进展(PD)10例(50．0％)，总有效率为25％。按nT22例患者计算，总有效率为22．7％。5例有效患者，用药后最短起效时间为1周，最长为4周。随访至2002年12月，T1F为3～28周，中位T1F为6．5周；由于7例患者因停止供药而未至病情进展停药，未观察到准确TTP结果，另13例患者至随访日的1TP为3～32周，中位TTP为6周。PR患者的缓解时间为8～31周，中位缓解时间为16周。
不同因素分层分析见表1，同一因素的各层间差异均无显著性(P>0．05)，考虑可能与病例数偏少有关。

2．不良反应：22例乳腺癌患者至少接受了1次赫赛汀e治疗，共计142次输注。不良反应见表2。最常见的不良反应是发热和寒战，且多发生于给予负荷剂量时。发热的体温为38～39℃。心脏不适表现为心悸、气短。血压下降患者的收缩压和舒张压平均下降20rainHg(1rainHg：0．133kPa)，患者仅有轻微头晕症状，不影响日常生活。不良反应全部为轻至中度，给予对症处理后很快缓解。22例患者未观察到血液学毒性，无肝、肾受损表现。22例患者中有10例接受了3周方案给药，共用药21次，其中有l4次(66．6％)给药前预防性应用了氟美松。全部21次输注无一次出现与用药相关的不良反应。
表2 22例乳腺癌患者接受赫赛汀治疗过程中的不良反应

讨论
人类乳腺癌中有25％～30％存在HER2的过表达。研究表明，rIER2(+)的乳腺癌患者平均生存期为3年，而HER2(一)的乳腺癌患者平均生存期为6～7年，并且HER2过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗反应差。因此，HER2过表达常预示乳腺癌患者的预后不良。
本研究应用单药赫赛汀治疗复发转移性乳腺癌获得25．0％的有效率。用于一线治疗的8例患者中3例有效。对于既往已用过蒽环类和紫杉类化疗药物者，8例中有1例获得缓解。国外已经完成的赫赛汀的工期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验结果显示，赫赛汀单药治疗的总有效率为13％～20％，一线治疗的有效率为25％，二线及二线以上治疗的有效率为15％_7]。本研究获得的有效率较高，可能与病例数偏少有关。TTP、阿短于国外Ⅱ期的临床研究结果(TTP12．4周，阿9．6周)，国外一般是2个周期(6周或8周)评价1次疗效，而我们每周期(3周或4周)评价1次，能较早发现病变进展。另外，我们的研究中，部分患者参加药品进口注册前临床研究，按照方案用药2周期病情稳定就停止用药了，可能与用药时间偏短有关。
赫赛汀单药疗效与化疗药物相近，但无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有很好的耐受性。我们观察到的主要不良反应是与药物输注相关的寒战、发热及轻度恶心等症状，与文献报道基本一致。这些反应多具有自限性，且寒战、发热多发生于给予负荷剂量的过程中或输注结束后的短时间内，以后的输注中常不再发生。当寒战、发热出现时，可给予氟美松、非那根、退热药物处理，上述症状可很快缓解。另外，本研究3周用药方案结果显示，该方案也是安全可接受的，且较每周治疗方案方便。考虑到有超过4o％的患者在输注负荷剂量的赫赛汀时，可能出现寒战、发热症状_7]，根据我们的经验，可提前预防性给予氟美松、非那根等药物。
赫赛汀用药中一个值得注意的不良反应是心脏毒性。本研究中有1例患者用药后2d出现心悸、气短症状，未再继续用药，症状自行缓解。另外，临床中我们还治疗1例71岁患者，既往无心脏病病史，也曾接受赫赛汀每周方案治疗，耐受性良好，无心脏的不良反应。后接受了3周方案治疗，同时联合依西美坦治疗。3周方案治疗中，第1次输注8mg／kg后患者出现Ⅲ度心功能障碍，轻度活动即有胸闷气短，经生脉注射液、辅酶QlO、复方丹参滴丸治疗，40d后患者恢复正常。此后，将3周1次的6mg／kg剂量改为3mg／kg，每周1次，2周后休息1周为1周期的治疗方案，又给予患者2周期治疗，患者未再出现心脏不良反应。提示临床用药前要考虑患者的心脏功能，可行超声心动检查左心室射血分数以监测用药，保证患者安全。
由于赫赛汀治疗是以HER2为靶点的靶向性治疗，只有HER2过表达的患者应用该药才可能有效，因此HER2检测的准确性就显得尤为重要。目前，测定HER2表达的方法主要有荧光原位杂交法(FISH)和免疫组化法(IHC)。一些研究者认为，FISH法测定HER2表达可能更准确，但该方法成本较高，在我国也未普及。目前，欧盟药品管理局批准应用赫赛汀治疗的要求是IHC方法检测HER2至少为(++)，而美国FDA要求IHC方法检测HER2为(+++)。本研究结果显示，在我院采用IHC法测定HER2表达为(++)和(+++)的乳腺癌患者，分别获得30％和25％的有效率。IHC方法成本较低，且是一项病理科医生熟悉的技术，如果采用标准技术，结果和FISH有很高的一致性。

【摘要】目的评价单药赫赛汀治疗HER2过表达的转移性乳腺癌的疗效及不良反应。方法应用赫赛汀单药治疗复发转移性乳腺癌患者22例，采用两种给药方案：(1)每周方案：第1周给予负荷剂量4mg／k，以后每周给予2mg／kg；(2)3周方案：每3周给药1次，第1次给予负荷剂量8mg／kg，以后每3周给药6mr,／ks。结果2o例可评价疗效。其中无完全缓解(CR)病例，部分缓解(PR)5例(25．0％)，病情稳定(sD)5例(26．0％)，病情进展(PD)IO例(50．O％)，总有效率为25％。按治疗意向人群(rrr)22例患者计算，总有效率为22、7％。中位疾病进展时间是6周，中位治疗失败时间是6．5周。最常见不良反应是发热和寒战，少数患者有心脏不适。结论赫赛汀是治疗HER2过表达的转移性乳腺癌的有效药物，不良反应可耐受。