现已公认，以中医药为主的治疗方案，可明显延长中晚期癌症患者的生存期及提高生活质量，因此，肿瘤治疗模式正在朝更注重提高肿瘤患者生活质量的方向转变。华蟾素是我国传统生物药材中华大蟾蜍干皮的水化萃取制剂。近年来随着对华蟾素的药理作用和临床应用的深入研究，已证实华蟾素具有强心［1］、抗肿瘤、抗病毒、麻醉、止痛、促进骨髓增生，并可调节肿瘤患者的细胞免疫和体液免疫功能［2］。此外，华蟾素辅助化疗或放疗应用，不仅能提高放化疗的疗效，还能减轻其毒性反应，现将华蟾素抗肿瘤的研究进展综述如下。

1  基础研究

1.1  抑制肿瘤细胞DNA的复制

华蟾素主要的两种生物活性成分为：
①吲哚类生物碱(蟾毒色胺、蟾毒色胺内盐，去羟基蟾毒色胺等)；
②甾类强心苷(蟾蜍灵、华蟾蜍素、蟾蜍他灵等)。已知华蟾素对多种人肿瘤细胞DNA有不同程度的抑制作用［3］，通过自动化图像分析技术对裸鼠人肝癌细胞经局部注射华蟾素治疗的肝癌细胞核DNA含量进行定量分析，结果经局部治疗的肝癌细胞核DNA含量下降，明显低于对照组，抑瘤生长率为57.9%。而且华蟾素可通过对增殖细胞核抗原的抑制，对癌前病变细胞DNA复制及细胞增殖起抑制作用［4］。

1.2  诱导肿瘤细胞凋亡

华蟾素中的蟾蜍灵是多羟基甾体类，近年来发现它具有诱导肿瘤细胞分化和凋亡的作用，朱志国等［5］的研究发现，白血病原代培养细胞经华蟾素处理后，增强了顺铂和全反式维甲酸诱导的凋亡作用；另有研究认为［6］，华蟾素能提高Caspase-3的表达，从而诱导白血病细胞K562的凋亡，提示华蟾素可能通过改变凋亡相关基因的表达来实现诱导肿瘤细胞凋亡的作用。张莉等［7］通过细胞计数、形态学、DNA凝胶电泳、TDT原位标记法，观察到华蟾素能抑制U937细胞生长，具有剂量-时间依赖性，并诱导其凋亡，对U937细胞的凋亡作用随华蟾素作用时间延长而增强，凋亡率随用药浓度增加而增高。韩鸿彬等［8］的实验结果提示：①华蟾素可抑制BGC-823人胃癌细胞的生长及诱导其凋亡，其作用呈剂量和时间依赖性，在0.1μg/ml处理细胞24h以上，即可在显微镜下，见到细胞形态学的改变，染色后可见典型的凋亡小体，在1μg/ml处理细胞48h，流式细胞术检测可见凋亡峰，浓度达10μg/ml时凋亡峰明显升高；②10μg/ml的华蟾素注射液单独应用在体外即具有与5-FU相当的抗肿瘤效果，这为华蟾素单独应用于晚期胃癌的临床治疗提供了实验依据。刘玮等［9］用流式细胞仪检测不同浓度的华蟾素注射液对人胆管癌细胞株凋亡的影响，结果显示：随着浓度的提高，凋亡细胞明显增多，且Fas、caspase-3mRNA的表达亦随之提高；以上说明华蟾素对肿瘤癌基因蛋白的表达有较强的抑制作用，并具有一定的特异性。对凋亡基因蛋白表达的研究为临床应用华蟾素治疗肿瘤提供了实验和理论依据。

1.3  提高机体的免疫功能

华蟾素对机体的免疫调节作用是华蟾素抗肿瘤的主要作用机制之一。IL-2主要是由T辅助淋巴细胞产生的细胞因子，具有较强的免疫增强作用，用华蟾素对经植物血凝素刺激的小鼠脾淋巴细胞作用48h后，发现IL-2分泌量随着华蟾素剂量的升高而相应增高，并可增加LAK细胞的杀伤活性［10］。刘祥胜等［11］的研究亦证实华蟾素能促进脾淋巴细胞分泌IL-2，从而增强T细胞免疫功能，提高对肿瘤细胞的杀伤力。由此可见，该药可能是通过增强机体对肿瘤的免疫功能而实现其抗癌作用的。

1.4  逆转多药耐药

多药耐药性（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药物产生抗药性的同时，会对其它结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性，致使药物疗效不断下降，MDR是导致化疗失败的主要原因之一，深入研究MDR机制，寻求有效的化疗增敏剂，是肿瘤内科研究的热点之一；研究发现华蟾素能抑制P-糖蛋白的功能及表达，增加乳癌细胞内阿霉素的含量及提高对阿霉素的敏感性，并可部分逆转耐阿霉素细胞的MDR［12］。

1.5  抑制血管内皮细胞生长

目前基于对肿瘤发生的分子生物学机制的进一步研究 ，认为肿瘤的生长、转移依赖于新生血管的形成，VEGFR和EGFR是重要的促进血管形成的调节因子；用鸡胚尿囊体外实验的结果表明，华蟾素能下调VEGF、EGFR的表达，抑制血管内皮细胞的生长，阻止肿瘤新生血管的形成，并最终抑制肿瘤的生长［13］。

2  临床应用
    　　
由于华蟾素具有诱导肿瘤细胞分化和凋亡，逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐受性并抑制肿瘤血管生成，具有选择性地抑制肿瘤细胞生长而达到抗肿瘤的作用，尤其适用于肝癌、肺癌等多种中晚期肿瘤患者［14］。
    　　
应用华蟾素注射液(20ml)配合化疗治疗老年非小细胞肺癌（NSCLC）60例，与单纯化疗60例比较，两组近期有效率差异无显著性(P>0.05 )；远期疗效比较，两组1、2年生存率差异无显著性(P>0.05 )，3年生存率治疗组高于对照组(P<0.05)；生活质量评价，治疗组卡氏评分明显高于对照组，两组比较差异有高度显著性(P<0.01)［15］。金锷［16］用华蟾素联合化疗治疗晚期 NSCLC 32例，总有效率为69%，化疗组28例，总有效率为61%，两组比较差异无显著性（P＞0.05），但华蟾素联合化疗组毒副反应明显低于化疗组（P＜0.01）。刘武等［17］用华蟾素联合NP方案治疗NSCLC患者62例，有效率为59.4%，而单用NP方案化疗有效率为43.3%，两组比较差异有显著性。曹宇华等［18］单用华蟾素治疗晚期肝癌32例，用药1周后患者生活质量明显改善，总有效率为78.12%，并具有保护肝功能及防治肝纤维化的作用。
    　　
其他应用华蟾素联用丹参配合放疗治疗食管癌30例（单放组30例），治疗组和单放组3年局部控制率分别为53.3%和23.3%，治疗组和单放组3年生存率分别为56.7%和26.7%［19］，治疗组的疗效明显优于单放组，提高了生存率。用华蟾素治疗晚期胃癌（均为无法手术）患者，结果显示华蟾素联合化疗组对瘤体缩小优于单纯化疗组，生存质量亦高于化疗组［20］。董海涛等［21］对130例中晚期胰腺癌患者（无手术指征），随机分为两组，治疗组用华蟾素联合动脉介入治疗，对照组单纯用动脉介入治疗，治疗组总有效率（CR+PR）为53.84%，对照组则为29.23%，提示华蟾素结合动脉灌注化疗能提高胰腺癌的疗效。李戈等［22］用华蟾素配合DF方案治疗晚期鼻咽癌39例，总缓解率为66.7%，对照组32例，总缓解率为43.8%，治疗组生存质量改善为82.1%，对照组为59.4%，提示华蟾素配合DF方案治疗晚期鼻咽癌可明显提高疗效及改善生存质量。

3  不良反应
       
多年的临床应用证实，华蟾素抗肿瘤的疗效确切，不良反应较轻微，患者耐受性良好，无因不良反应中断治疗者；不良反应主要表现为心律失常、局部静脉反应及皮肤反应等，对症处理即可；其中最常见的不良反应是局部静脉反应，通过PICC(外周静脉穿刺中心静脉置管)静脉滴注即可解决；孟志强等［23］根据动物实验和目前临床使用经验，对15例晚期肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌患者采用6个剂量组进行治疗观察，递增剂量为:第一剂量组10ml/(m2·d)、第二剂量组20ml/m2、第三剂量组40ml/m2、第四剂量组60ml/m2、第五剂量组90ml/m2、第六剂量组120ml/m2；华蟾素注射液冲入500ml生理盐水中，通过PICC静脉滴注，滴注时间大于2h，连续14天，21天为1个疗程，如果没有出现剂量限制性毒性，治疗将持续2个疗程。2个疗程结束后，评价疗效，如为稳定或好转，将使用相同剂量进入维持治疗阶段，直至病灶进展。作者认为可能与华蟾素有关的不良反应主要有:血液系统反应(白细胞减少、血小板减少)，消化系统反应(便秘、腹泻、胃纳下降)，皮肤黏膜反应(口腔溃疡、皮疹)，心血管系统反应(高血压、心悸、早搏)和其他毒性反应(头晕、胸闷、肌肉酸痛)。其中无Ⅲ/Ⅳ度毒性反应，Ⅱ度毒性反应有皮疹、胸闷和高血压，其余均为Ⅰ度。另外，该研究中显示华蟾素的不良反应出现在各个剂量组。因强心苷类物质是华蟾素中的主要成分之一，心脏毒性曾被预计将是华蟾素的主要毒性。但是在研究中，最大剂量已经到达常规剂量的8倍，没有达到最大耐受剂量（MTD），亦没有出现剂量限制性毒性（DLT）。出现的心脏不良反应为Ⅰ度或Ⅱ度，并且出现在第一剂量组和第三剂量组。该研究的初步结果说明机体对华蟾素静脉使用有良好的耐受性，不良反应较少，值得进一步深入研究。

4  展望
    　　
由于华蟾素具有抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡和刺激免疫系统的双重作用，目前在肿瘤临床治疗上已广泛应用。对晚期癌症患者，特别是失去手术、放疗条件及不能接受化疗的病人来说，是一种有希望的抗癌药物，可明显提高患者的生存质量及延长生存期。在肿瘤的放、化疗过程中联合应用，能减少其毒副作用，增强患者对放、化疗的耐受性，并且对肿瘤细胞的MDR有一定程度的改善，提高肿瘤细胞对放、化疗产生的凋亡诱导作用的敏感性，从而提高疗效或在相同疗效下减少放、化疗的剂量。通过对其生物活性的研究，如果能进一步确定其主要药理活性和作用机制及其对凋亡相关基因的影响，同时针对华蟾素抗肿瘤特点加强联合用药、剂量、方法的研究，更能充分发挥传统中药在抗肿瘤方面的独特效用，为临床治疗肿瘤提供新的理论依据及新的思路，使其成为新一代高效、低毒的抗癌药物。华蟾素既可单药用于治疗肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤，亦可与化、放疗联合应用，起到增效、减毒的作用。此外，华蟾素还能用于治疗癌性疼痛及其他一些肿瘤相关病症，而且毒副作用较小，迄今未见与药物治疗相关的死亡报道，是一种较有前途的、安全有效的抗肿瘤中药制剂，值得进一步深入研究。

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