【摘要】 
目的评价雷替曲塞联合奥沙利铂（ L?OHP）治疗晚期大肠癌的疗效和安全性。方法40例晚期复治大肠癌患者分为两组，A组20例，予雷替曲塞3mg/ m2，d1，静脉注射15min, 奥沙利铂130mg/m2，d1静脉滴注3h，每3周重复1次。 B组20例，奥沙利铂130mg/m2，d1静脉滴注3h，甲酰四氢叶酸200mg/m2, 静脉滴注2h，续以5?Fu 400mg/m2静脉滴注6~8h，连用5d，每3周重复1次，每次计为1治疗周期。 结果A、 B两组分别有19例和18例可评价，RR分别为36.8%和22.2%，中位TTP分别为7.8个月和5.0个月，两组结果比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论雷替曲塞联合L?OHP方案在临床疗效优于5?Fu/LV联合L?OHP方案。

Comparison of Raltitrexed Plus Oxaliplatinl  and 5?Fluorouracil/Leucovorin Plus Oxaliplatinl  in  Treatment of Advanced Colorectal Carcinoma

WU  Jian?bing, WANG Han?jiao, WANG  Shun?jin, LI  Lin, FENG Long

Department of Oncology, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006,China

Abstract：Objective The aim of the study was to assess the effect and security of raltitrexed with oxaliplatinl  in the treatment of advanced colorectal carcinoma. MethodsForty cases of advanced colorectal cancer were divided into two groups, 20 cases in group A were given intravenously raltitrexed 15min drip with 3mg/ m2 on day 1, oxaliplatinl 3?hour drip with 130mg/m2 on day 1. The regimen was repeated every 3 weeks was a cycle.  20 cases in group B were given oxaliplatinl 130mg/m2 over 3 hours infusion on day 1, leucovorin  200mg/ m2 infusion over 2 hours from day 1 to day 5 and 5?fluorouracil 400mg/m2 for 4?6hours as the same way. The regimen was repeated every 3 weeks was a cycle. Evaluated the data  is   from the 2 groups.  Results19 and  18 patients respectively in groups A and B could  be evaluated, RR were 36.8% and 22.2%，Median TTP were 7.8 and 5.0 mouths respectively(P<0.05). ConclusionThe clinical efficacy of raltitrexed plus  oxaliplatinl is better than  5?fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatinl．

Key words：Raltitrexed; Oxaliplatinl; Advanced colorectal carcinoma

引言

雷替曲塞是一种直接抑制胸苷合酶的新型抗肿瘤药物， 与5?Fu相比， 具有更好的治疗效果和较轻的毒副反应的特点。 奥沙利铂（L?OHP）是第三代铂类化疗药物， 对结直肠癌有较为突出的疗效， 奥沙利铂与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5?Fu/LV）联合化疗已经成为治疗中晚期结直肠癌的标准化疗方案。 本文用奥沙利铂+氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5?Fu/LV）标准治疗方案作对照， 研究奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌的疗效， 比较与分析如下。

1资料与方法

1.1一般资料近两年来本科收治的40例晚期结直肠癌患者，均获病理学检查确诊，按随机数字表方法将患者随机分为两组：A组20例，B组20例。基线情况如下：A组：男14例，女6例，年龄44~72岁，中位年龄66.3岁，结肠癌17例，直肠癌3例，初治病例6例，复治病例14例，其中肝转移5例，肺转移3例，腹膜转移4例，淋巴结转移6例，局部复发2例。B组：男12例，女8例，年龄40～76岁，中位年龄63.5岁，结肠癌15例，直肠癌5例，初治病例5例，复治病例15例，其中肝转移6例，肺转移1例，腹膜转移3例，淋巴结转移5例，局部复发4例，骨转移1例。两组病例中复治病例接受过5?Fu/LV联合顺铂（PDD）或羟基喜树碱（HCPT）等治疗，但未曾用过奥沙利铂（L?OHP）及雷替曲塞。入组时两组病例PS评分（ECOG）≤2，且临床上具有可测量病灶，肝肾功能、外周血象、心电图等检查均无化疗禁忌。

1.2治疗方案A组患者20例， L?OHP 130mg/m2，d1静脉滴注3h，雷替曲塞3mg/ m2，d1，静脉注射15min。每3周重复1次。B组患者20例，L?OHP 130mg/m2，d1静脉滴注3h，CF   200mg/m2, 静脉滴注2h，续5?Fu 375～425mg/m2静脉滴注6～8h，连用5d，每3周重复1次，每次为1治疗周期。所有化疗均按常规行预防呕吐处理，每周期结束时复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等检查，间歇期每周复查血常规1次。

1.3疗效评价按WHO和UICC疗效评定标准分为CR、PR、SD和PD，以CR+PR为有效。TTP为入组治疗开始至疾病进展的时间。所有患者均至少完成3周期的治疗，于3周期化疗后进行疗效评价，未完成3周期化疗患者按出组病例处理，对CR、PR和SD病例于4周期后进行疗效确认，以后每1~2个月随访1次，直至病情进展，总结TTP，本研究中位随访时间为8个月。化疗不良反应按WHO毒性分级标准评定。

1.4统计学方法所有数据用SPSS 11.5统计软件处理，采用COX回归分析。

2结果

2.1临床疗效A组有1例出组，B组有2例出组，可评价病例A组19例，B组18例，进期疗效见表1。A组客观有效率为36.8%，B组为22.2%，两组结果比较差异有统计学意义（P<0.05）。疾病进展时间（TTP）：A组19例，中位TTP 7.8个月（4.2～26.5个月），B组18例，中位TTP 5.0个月（3.1～13.0个月），两组TTP比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表1A、B两组病例进期疗效（略）

2.2不良反应A、 B两组不良反应主要为消化道反应和神经毒性，发生率相仿。
消化道反应主要表现为恶心、呕吐，A、B两组发生率分别为52.6%和66.7%， 粘膜炎A组发生率为5.3%， 明显比B组16.7%偏低。

两组神经毒性表现为手足及口唇麻木， 末梢神经感觉异常， 遇冷刺激后加重，A、 B两组发生率相仿， 分别为47.4%和44.4%。
两组少部分病例发生骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少和贫血，总体A组发生率少于B组，未出现重度骨髓抑制而延迟化疗进行。
A组脱发的发生率47.4%明显比B组88.9%少，但值得引起重视的是A组的肝功能异常发生率为26.3%， 明显高于B组的5.6%，表现为胆红素及转氨酶的轻中度升高， 经一般护肝治疗后均恢复正常。

所有上述不良反应具体见表2。

表2A、B两组病例与治疗相关的不良反应（略）
　　
3讨论

雷替曲塞由英国Zeneca公司开发创制，1996年在英国上市，商品名为Tomudex，用于治疗中晚期结直肠癌。雷替曲塞是叶酸类似物，直接抑制胸苷合酶，导致了其与氟尿嘧啶相比具有毒副反应轻，给药方便的特点[1]，体外研究结果表明，雷替曲塞对HCT?8结肠癌细胞和LA1210细胞生长均具有较强的抑制作用，对晚期结直肠癌患者的缓解作用与氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相近，与氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相比，雷替曲塞引起的粘膜炎可以降至最低限度，甚至可避免发生，含雷替曲塞的给药方案疗效确切、简便易行[2?4]。

奥沙利铂（LOHP ）是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化疗药物，对顺铂耐药的结直肠癌细胞株有明显的抑制作用[1]，与5?Fu有协同作用，且对5?Fu耐药的患者依旧有效[5?8]。目前，L?OHP联合5?Fu/LV已成为结直肠癌的标准化疗方案。本文比较了奥沙利铂+雷替曲塞与奥沙利铂+5?Fu/LV两种不同的给药方案对中晚期结直肠癌的临床疗效和不良反应，发现两组方案的客观有效率分别为36.8%和22.2%，两组中位疾病进展时间分别为7.8个月和5.0个月，两组比较差异均有统计学意义。作为晚期结直肠癌的治疗，这一结果令人鼓舞，且奥沙利铂+雷替曲塞方案在粘膜炎、骨髓抑制等不良反应上亦有相当的优势。因此，本研究认为，奥沙利铂联合雷替曲塞方案治疗中晚期结直肠癌疗效满意，给药十分方便，病人耐受性良好，可能对目前晚期结直肠癌奥沙利铂联合5?Fu/LV标准治疗方案提出挑战，值得进一步研究论证。

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