关键字　雷替曲塞；奥沙利铂； 结直肠癌；氟尿嘧啶； 化学治疗

　　结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第2位。我国恶性肿瘤谱中结直肠癌仅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第4位。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗局部晚期或复发转移性结肠直肠癌的基本化疗药物，联合亚叶酸钙(CF)可增加5-FU的疗效。近年来国外临床研究表明，奥沙利铂联合5-FU/CF是常用的晚期结直肠癌的一线化疗方案。雷替曲塞(Raltitrexed)最初由英国Zeneca公司和Royal Marsden医院合作开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，于1996年首先在英国上市，现已有16个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。它属于细胞毒抗癌药物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它还能通过还原型叶酸甲氨喋呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全的被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS抑制剂，从而抑制细胞DNA的合成，并且能在细胞内潴留，长时间地发挥细胞毒作用。与5-FU相比，雷替曲塞具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞的活性。经国家食品药品监督管理局(SFDA)审查批准，由复旦大学附属肿瘤医院牵头，组织全国14家具有临床研究资质医院的相应科室共同完成了雷替曲塞或5-FU/CF联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验。现将结果报告如下：

　　一、　资料与方法

　　(一)　入选标准

　　经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移复发性的结直肠癌患者；年龄18~70岁；预计生存期≥12周；KPS评分≥60分；入组病例可以是初治(一线)或复治(二线)病人；如为复治(二线)患者距末次化疗或放疗结束至少间隔4周以上，且化疗无效或本研究观察病灶在非放疗靶区；如为既往用过奥沙利铂进行辅助化疗，现复发转移的患者，距末次化疗至少间隔6个月以上时间；至少有一个可测量的肿瘤客观病灶；入组前1周之内的试验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L；血小板(PLT)≥ 80×109/L；总胆红素(TBI)≤1.5×正常值上限(UNL)；血肌酐(Cr)≤1.5×正常值上限；谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×UNL(如有肝转移则≤5×UNL)；患者自愿参加，并且签署知情同意书。

　　(二)　排除标准

　　复发转移后曾接受奥沙利铂作为一线化疗；严重肝肾功能不全者；或近期心肌梗塞史(3个月内)；无其他恶性肿瘤病史(皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌除外)；合并脑转移者；骨转移或胸腹腔积液为唯一观察指标者；有严重未控制的内科疾病或急性感染者；妊娠或哺乳期妇女；有长期慢性腹泻病史，或者现在完全性肠梗阻的患者。

　　(三)　治疗方法

　　本研究为多中心、前瞻性、开放、随机、分层、平行对照的Ⅲ期临床试验。受试者分为初治和复治两个层，每个层采用随机区组的方法进行随机分组，随机区组大小为2。按竞争入组的方法随机入试验组：雷替曲塞3mg/m2，静滴，第1天；奥沙利铂130mg/m2，静滴，第1天。对照组：亚叶酸钙200mg/m2，静滴， 第1~5天；5-氟尿嘧啶375mg/m2 ，静滴，第1~5天；奥沙利铂130mg/m2，静滴，第1天。两个方案均为每3周1个周期。每3个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多用6个周期。

　　(四)　疗效和毒性评价标准

　　对于近期客观疗效，按WHO实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以(CR+PR)作为有效并统计有效率，以(CR+PR+SD)作为疾病控制并统计疾病控制率。无疾病进展时间(PFS)：从随机化开始至第1次可证实的疾病进展或因癌症死亡的时间。不良反应按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC)2.0版进行分级。

　　(五)　统计方法

　　统计分析采用SAS 8.2统计分析软件进行计算。定量资料采用均数、标准差、中位数、最小值和最大值进行统计描述。定性资料采用例数(比例)进行描述。定量资料根据数据的分布情况采用配对t检验或者符号秩检验比较前后的差别是否有统计意义，用t检验或Wilcoxon秩和检验比较组间的差别是否有统计意义。定性资料中如果是四格表资料根据情况用Pearsonc2或者Fisher确切概率法，等级资料则采用CMHc2的行平均分差检验(Row Mean Score)。对于PFS时间用Kaplan-Meier法计算生存曲线，用Log-rank法检验两组生存曲线差别是否有统计意义。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。

　　二、　结果

　　2005年1月~2006年7月，共入组216例患者，2例因为违反入组标准剔除。11例受试者非疾病进展，未能完成方案设定的3周期的疗效评价，无法进行疗效分析；试验组脱落9例 (8.0 %)，对照组脱落2 例(2.0 %)，差别没有统计学意义。可评价疗效203例，可评价毒性214例。除试验组平均年龄大于对照组(P=0.0027)外，两组病人的基本情况均衡可比，见表1。

　　(一)　客观疗效

　　全组可评价疗效203例，其中试验组103例，对照组100例。试验组和对照组的有效率分别为29.1%(30/103)和17.0 % (17/100)，差别有统计学意义(P=0.040)；率差为12.1%(95%可信区间为0.67%～23.6%)。考虑到入组时两组患者年龄有显著性差异，将年龄按照(<30，30~，40~，50~，60~)分组，校正年龄和初、复治因素的CMH卡方检验，两组有效率的差异仍有统计学差异(P=0.043 7)。初治病例试验组和对照组的有效率分别为28.8 % (15/52)和20.8% (11/53)，差别没有统计意义(P=0.336 8)。复治病例试验组和对照组的有效率分别为29.4 % (15/51)和12.8 % (6/47)，差别有统计意义(P=0.044 8)。疾病控制率在总体上和初治患者中试验组皆显著优于对照组，差别有显著性统计学意义(P＜0.05)。复治患者两组间没有统计学差异，详见表2。

　　表1 病人的一般资料

 表2 客观有效率和疾病控制率比较

CR=完全缓解；PR=部分缓解；SD=疾病稳定；PD=疾病进展；RR=有效率；DCR=疾病控制率

　　(二)　无进展生存时间(PFS)

　　中位随访9.1 个月，104个病人出现疾病进展，试验组和对照组均为52例；死亡76例，试验组36例，对照组40例。 试验组中位PFS 8.7个月，明显长于对照组7.2月(危险度(HR)：1.536；95 % CI：1.010~2.334，P=0.045)，见图1。

　　(三)　安全性评价

　　214例可评价毒性，其中试验组112例，对照组102例。主要不良反应包括：厌食、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、发热性粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、疼痛、疲劳、过敏反应、脱发、转氨酶异常等。试验组和对照组恶心发生率分别为57.1% (64/112)和75.5% (77/102)，差别有统计学意义(P=0.006)；呕吐发生率分别为37.5% (42/112)和60.8%(62/102)，差别有统计学意义(P=0.001)。中性粒细胞减少发生率分别为48.2% (54/112)和29.4%(30/102)，差别有统计学意义(P=0.005)；其中Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少，试验组20.5%(23/112)显著高于对照组4.9% (5/102)(P=0.001)；转氨酶升高的发生率分别为49.1%(55/112)和35.3%(36/102)，试验组明显高于对照组(P=0.041)，但Ⅲ~Ⅳ度转氨酶升高两组间没有差异(P=0.349)。其他不良反应如贫血、血小板减少、疲劳、腹泻等发生率两组间比较没有统计学差异。详见表3。两组在生活质量方面比较差别无统计学意义。

表3两组不良反应发生率比较

　　三、　讨论

　　化疗是晚期复发转移性结直肠癌的主要治疗手段。已经证实：与最佳支持治疗相比化疗能够延长患者的生存期，改善患者的生存质量[1]。晚期大肠癌目前多主张用5-FU或类似物为基础的化疗方案。由于CF/5-FU常需连续或持续静脉滴注，使用不是很方便。近年来，不断有新的5-FU类似物问世。雷替曲塞以其独特的作用机制，方便的用法引起了人们的兴趣。

　　雷替曲塞对于晚期结直肠癌的疗效已被证实。5个大型的Ⅱ期临床试验和4个大规模Ⅲ期临床对照试验[2-5]均证实，雷替曲塞对比5-FU+CF方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便，花费较少。

　　奥沙利铂也是一个对结直肠癌有效的药物，它常与其他有效药物组成联合化疗方案用于治疗晚期结直肠癌。多个Ⅱ期临床试验显示奥沙利铂联合雷替曲塞方案治疗晚期结直肠癌有效率在16%~54%，中位TTP时间4~10.3个月，中位生存期9~14.8个月[6-13]。本试验试验组有效率为29.1%，与既往报道结果相符；明显高于对照组17.0 %。本试验奥沙利铂联合雷替曲塞组中位PFS为8.7个月，比既往结果相比明显延长。

　　值得一提的是复治病人试验组的有效率明显高于对照组，达到29.4%，而对照组仅为12.8%。GERCOR试验[14]的结果显示先用FOLFIRI方案再用FOLFOX6方案，二线的有效率为15%。N9841研究[15]结果显示FOLFOX4治疗5-FU失败的大肠癌患者有效率为27%。本试验复治病人往往已经用过FORFIRI方案，二线甚至三线使用奥沙利铂联合雷替曲塞方案能够达到29.4%的有效率，与N9841结果相当，优于GERCOR试验，结果令人鼓舞。复治病人试验组的中位PFS时间8.7月，亦明显好于N9841和GERCOR试验结果。

　　对两组间疾病控制率进行比较，试验组总体疾病控制率显著高于对照组，提示可能雷替曲塞联合奥沙利铂较传统的5-FU/CF联合奥沙利铂方案能使病人获益更多。

　　总的来说，试验组的毒性是可以耐受的，经过处理不影响继续用试验药物。与雷替曲塞相关的不良事件主要是粒细胞减少和转氨酶升高，且试验组的发生率明显高于对照组，这与既往报道的结果相符。转氨酶的升高通常是无症状、可逆的，与疾病无关，且两组严重转氨酶升高(Ⅲ~Ⅳ度)的发生率无明显差别。试验组粒细胞减少的发生率明显高于对照组，且Ⅲ~Ⅳ度粒细胞减少的发生率亦明显高于对照组。由于目前G-CSF在临床上的广泛应用，粒细胞减少所导致的危险大大减少。本试验未发生与粒细胞减少相关的严重不良反应，两组运用升白药物的比例相当，两组因粒缺所致的剂量调整亦无明显差别。

　　本试验的结果显示，雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期复发转移性结直肠癌有效的姑息治疗方案，它的有效率明显高于传统的5-FU/CF联合奥沙利铂方案，而毒性可以耐受，且用药方便，不用CF增效，值得在临床上推广。

　　参考文献　略