【中图分类号】R730.53【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)21-0019-02
【摘要】目的  观察化疗疗效稳定的晚期非小细胞肺癌联合重组人血管内皮抑素（恩度，YH-16）的疗效与安全性。方法  20例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受恩度联合化疗的方案治疗。恩度15mg/天，连续14天给药，间歇7天重复；同时，联合既往治疗病灶稳定的化疗药物。每21天为一周期。结果  本组20例患者均可评价客观疗效和安全性。有效率（RR）为55%，疾病控制率（DCR）为90%；QOL改善者11例（55%），稳定者7例（35%），下降2例（10%）。主要毒副反应与化疗药物有关，包括白细胞减少12例(60%)，恶心呕吐8例（40%）。与恩度有关的不良反应为心脏不良反应1例（5%），主要表现为疲乏感。出现皮肤一过性斑丘疹2例(10%)。结论  恩度联合疗效稳定的化疗药治疗晚期NSCLC可以提高化疗疗效，改善和稳定患者的生活质量，恩度与部分化疗药有协同作用，安全性好。
【关键词】 重组人血管内皮抑素／恩度／YH-16  化疗疗效稳定的非小细胞肺癌  化疗  抗肿瘤血管生成

Clinical study of endostar combined with chemotherapy in stable disease of non-small cell lung cancer
SUN li-qiu  LIU ben-lie  LIU gang   XU yuan-chun ZHANG li-ying（Department of chemotherapy,Mudanjiang Tumour Hospital, Mudanjiang 157009,China）
【Abstract】Objective:To observe the efficacy and safety of rh-endostatin injection (endostar/ YH-16)combined with the chemotherapy on stable disease of non-small cell lung cancer.Methods:Endostar combined with routing chemotherapy agents were administrated to the 20 cases with stable disease of non-small cell lung cancer.The dosage of 15mg/day of endostar,day1-14 every cycle,repeated after 7days later.The stable chemotherapy agents which were used before were given simultaneity.The combined regimen was repeated every 21days. Results: All the cases may be evaluable for efficacy and safety. The objective response rate (RR) was 55% and disease control rate (DCR)was 90%.The quality of life (QOL)were improved on 11 cases (55% ),stabled on 7cases(35%), and decreased on 2cases (10%).The Toxicities were mainly related with the chemotherapy agents,including neutropenia(60%) and nausea/vomiting(40%). The Toxicities related with YH-16 were electrocardiogram changes,including non-specific T wave or ST-T changes (5%).And 2 case appears unabiding papule or macula. Conclusion:The therapy of endostar combined with the related chemotherapy on the stable disease of non-small cell lung cancer patients can improve and retain QOL,There is synergetic effect between endostar and part of chemotherapy agents.It is safety.
【Key words】 rh-endostatin／Endostar／YH-16   stable disease of non-small cell lung cancer  Chemotherapy   Antiangiogenesis
1  资料与方法
1.1一般资料  2007年8月～2008年12月，20例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者均有病理学依据。其中女11例，男9例，年龄47岁～74岁。并且既往均接受过一种或多种的方案联合化疗，病灶稳定的患者。KPS评分≥60分，具有CT或MRI可测量的客观病灶，用药前肝、肾功能、血常规、心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月。
1.2治疗方法  全组病例均采用恩度加化疗药物联合治疗，其中恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司生产，国药准字s20050088）剂量为7.5mg／m2,一般为15mg／次，1日1次，加入生理盐水250ml中缓慢静脉滴注，滴注时间为3～4小时，第1～14天连续给药，间歇7天重复；同时联合既往治疗病灶稳定的化疗药物，给予常规剂量。其中联合NP方案5例，联合TP方案8例，联合GP方案7例。每21天为1周期。治疗1周期后即可评价毒性，2周期后方可评价疗效。
1.3疗效及毒性观察标准  按照WHO实体瘤评价方法评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。CR+PR为有效率（RR），CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。生活质量（QOL）参考Karnofsky(KPS)评分评估，以治疗后KPS评分增加≥10分为QOL改善，变化＜10分为QOL稳定，减少≥10分为QOL降低。按照NCI CTC3.0版的分级标准评价药物毒性，分为0～4级。 
2  结果 
本组20例患者均可评价客观疗效和安全性。共完成治疗周期数40个，平均每例2个周期。PR 11例，SD 7例，PD 2例，即RR为55%（11/20），DCR为90%（18/20）；QOL改善者有11例（55％），稳定者7例（35％），下降2例（10％）。主要毒副反应与化疗药物有关，包括白细胞减少12例(60％)，恶心呕吐8例（40％）。与恩度有关的不良反应是心脏不良反应1例（5％），主要表现为疲乏感，心电图呈轻度T波和ST-T段改变。出现皮肤一过性斑丘疹2例(10％)。
3  讨论
1971年，美国学者Folkman[1]首先提出了肿瘤生长和转移依赖于血管形成的学说，这一观点为控制肿瘤生长的研究开辟了新的思路。1997年实验室的博士O'Reilly[2]从小鼠内皮细胞瘤中分离到一种新的能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子—内皮抑素（Endostatin，ES）。它是一种内源性血管形成抑制因子，能有效地抑制机体内病理性血管的形成，具有广谱的抗肿瘤作用，且没有明显的毒性反应。ES的作用机制目前尚未完全阐明，主要通过受体途径干预血管内皮细胞；ES也能直接进入血管内皮细胞或者与管周细胞以及细胞外基质成分等相互作用，负性调节血管形成；ES还具有抑制肿瘤细胞增殖和转移的能力[3]。
恩度[4]（Endostar，YH-16）是我国自主研发的重组人血管内皮抑制素。它与天然的血管内皮抑素相比，在N端添加了9个氨基酸序列，延长了半衰期，提高了生物活性和稳定性。以大肠杆菌为表达载体实现了大规模工业化发酵生产。恩度Ⅰ期临床有效率为3%，安全性及耐受性良好[5]。孙燕[6]负责的恩度Ⅲ期临床研究发现，恩度与NP方案联合治疗NSCLC能显著提高客观有效率（RR）、中位TTP和患者QOL，而不增加毒副反应，耐受性良好。此后，关于恩度应用恶性肿瘤治疗的临床研究结果相继被报导。恩度联合一线、二线甚至三线及以上化疗治疗初、复治非小细胞肺癌，RR为26.6%，DCR 79.9%，毒副反应轻，耐受性好[7]；恩度与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤具有良好的疗效，可以改善或稳定患者的QOL，其毒性低，安全性较好[8]。
本文20例NSCLC患者均为既往化疗治疗后病情稳定的患者。沿用前化疗方案联合恩度治疗2周期。结果显示RR为55%，DCR为90%，改善或稳定了病人QOL。不良反应轻微。该研究最让人振奋的发现是，化疗疗效SD患者在加用恩度治疗后，病灶PR者达11例，提高了化疗的有效率。该研究有效率达55%，较既往学者在该方面研究结果（27%左右）相距较大，分析其原因，我们的研究对象是化疗疗效稳定的患者，沿用前化疗方案的同时联合恩度治疗。一方面，有效的化疗使肿瘤负荷下降，另一方面，YH-16与CDDP联合使用能协同地抑制血管内皮细胞增殖和克隆形成，能增强诱导细胞凋亡作用，同时对血管内皮细胞的迁徙/侵袭和管道形成也有协同的抑制作用[9]。
抗肿瘤新生血管生成药物与细胞毒药物联合应用于恶性肿瘤的治疗，是实现抗肿瘤治疗“两条腿走路”的过程。这样不仅可以互相弥补，还可达到协同增效的作用。但二者在治疗过程中的作用并非完全等同，有效的化疗使肿瘤负荷下降是前提，在此基础上加用抗肿瘤新生血管治疗可以起到加强化疗疗效和延长疗效时间、减轻症状、改善生活质量的作用。本研究20例复治晚期NSCLC患者采用恩度联合化疗治疗取得的临床效果,尽管样本例数较少，但还是让我们似乎看到了恩度在肿瘤治疗中的地位。同时，它也提示我们恩度也应有最佳获益人群，这还有待进一步研究。

参 考 文 献
[1]Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol,2002,29(6Suppl16):15-18.
[2]O'Reilly MS,Boehm T,Shing Y,etal.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth [J].Cell,1997,88(2):277-285.
[3]吴穷，秦叔逵，王杰军.血管内皮抑素的临床前研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2008,13(3):271-277.
[4]Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exertsantiangiogenic effect via blocking VEGF induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells [C].Biochemical and Biophysical Research Communication,2007,Article in Press.
[5]杨林，王今万，汤仲明.重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究[J].中国新药杂志，2004,13(6):548-553.
[6]王今万，孙燕，刘永煜.恩度联合NP治疗晚期非小细胞肺癌随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）:283-290.
[7]滕家俊，韩宝惠，沈洁，等.重组人血管内皮抑制素联合治疗30例晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2008,13(2):171-175.
[8]秦叔逵, 刘秀峰，王琳，等.重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的临床研究[J]. 临床肿瘤学杂志，2007,12(10):728-735.
[9]吴穷，秦叔逵，王杰军，等.重组人血管内皮抑制素联合顺铂抗血管形成作用的实验研究[J].临床肿瘤学杂志,2008,13(5):385-392.