Alzheimer 病(AD)是一种导致痴呆的中枢神经系统退行性疾病。神经病理学表明，AD的显著特征是皮层和皮层下大片区域神经元内的神经纤维缠结和胞外的神经炎斑，或老年性淀粉样沉积斑块。一些典型的AD表现出遗传的倾向，但大部分病例是散发性的，没有已知的确切病因。AD这种疾病很常见，65岁以上老人中AD的患病率为5%－15%。至今，治疗AD仍无良策。但随着直接针对AD的大量基础和临床研究的开展，有效的药物治疗正逐渐成为可能。

     一、胆碱酯酶抑制剂

　　中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切。AD突出的病理表现为前脑胆碱能神经元的退化，出现胆碱能功能的原发性缺损。胆碱能功能的缺损包括：乙酰胆碱的生物合成酶(胆碱乙酰化转移酶)水平降低，降解突触内乙酰胆碱的酶(胆碱酯酶)水平降低，和皮层内乙酰胆碱水平的降低。Meynert基底神经核和其它皮层下胆碱能细胞群提供约70%的皮层胆碱能活性；而胆碱能功能缺损则与这些细胞群的神经元丢失有关，在多个新皮层区的胆碱能功能缺损与痴呆的严重程度相关。

　　(一)安理申 (Aricept)
　　安理申(Donepezil，商品名Aricept，开发代号E-2020)由日本卫材公司开发, 是美国FDA于1996年批准上市的第二个用于治疗轻中度AD的AChE抑制剂。与他克林相比安全有效，因而得到广泛的使用。该药最近已在我国注册上市。

　　安理申是一种由六氢吡啶衍生的AChE抑制剂，化学名为(R,S)－1苯甲基－4〖(5，6－二甲氧基－1吲哚)－2－yl〗－甲基6氢吡啶的盐酸盐。分子量为415.96。

　　该药通过可逆的抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，增加受体位点可利用的乙酰胆碱的量，增加活体动物脑皮层乙酰胆碱的浓度，从而改善学习和记忆状况。安理申对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1250倍。它只对脑和血浆中的乙酰胆碱酯酶有抑制作用，而对心脏和小肠的没有作用。这种高选择性也是安理申在毒性方面少于他克林的原因。

　　安理申吸收迅速，达峰值时间在老人为5.2 ± 2.8小时，与服药剂量无关。口服用药可迅速透过血脑屏障，30分钟后脑组织药物浓度达到高峰，在脑内以主要的药物相关物质的形式存在，而在血浆中常以代谢产物的形式存在。药物及其代谢产物达稳态慢，一般需要2－3周。安理申半衰期长(约3天)，清除慢，主要通过细胞色素P450同工酶2D6, 3A4和葡萄糖醛酸化进行代谢。通过尿和粪便，以原形和代谢物的形式排泄。

　　目前多项临床试验均证实安理申在改善认知和总体功能上是有效的，并且具有很好的安全性。到目前，在现有的文献报道中，未发现安理申引起包括肝、肾功能在内的各种实验室检查的异常和生命体征的改变，因此安理申是比较安全的药物。

　　临床上最常见的不良反应是腹部不适，恶心、呕吐、腹泻等，在剂量7mg/d及快速增量(7天内增量到10mg/d)容易产生，这些都反映了药物的胆碱能特性。其它报道的不良反应还有无力、头晕、头痛、失眠、肌肉痉挛等。这些症状体征通常是一过性的，多发生在治疗的前3周之内，持续1－2天，无须中断治疗和改变剂量即可消失。

　　通过临床试验发现5－10mg/d为有效剂量。建议最初4－6周服用5mg/d，然后加量至10mg/d。最好在晚上睡觉前服用，以减少胃肠道的不适。但对失眠的病人则建议白天服用。药物的吸收不受食物影响，对有肝、肾疾患的病人原则上不需改变剂量，但严重肝、肾疾病患者需加强监测。

　　(二)艾斯能(Exelon)
　　艾斯能是继他克林、安理申之后又一种新的AchE抑制剂，又名Rivastigmine, 开发代号ENA-713，由瑞士诺华公司生产，属氨基甲酸酯类化合物。

　　该药无论口服或注射都很易进入中枢神经系统(CNS), 选择性地抑制CNS的AChE，动物试验表明艾斯能抑制皮层和海马的作用明显强于脑的其它部位。艾斯能对外周AChE的抑制作用轻微，意味着减少了由于外周AChE被抑制而产生的副作用, 如肌肉痉挛和心血管反应的发生。

　　艾斯能吸收快速而完全，代谢迅速而彻底，主要通过胆碱酯酶介导水解为去氨甲酰化降解产物，通过肾脏排泄。所给药物在24小时内排出超过90%，所以长期应用该药不会在体内蓄积。艾斯能不受肝微粒体P450酶影响，所以它的代谢或清除几乎完全与肝组织无关，因而减少了在老年和身体衰弱的人群中发生药物相互作用的危险；在临床试验中没有观察到肝毒性发生。

　　临床试验表明，Exelon治疗6个月可明显改善AD病人的认知、日常生活活动和总体执行功能。每日服用1-4mg可观察到治疗效果，但6-12mg/d(分2次服)治疗效果最好。

　　该药最常见的副反应是恶心、呕吐、眩晕、腹泻和头痛。一般并不严重，持续时间也不长。当副反应发生时可以减少剂量，当副反应消失后再考虑是否增加剂量。

　　(三)哈伯因(Huperzine A)
　　哈伯因(Huperzine A)又名石杉碱甲，是我国研究人员从石杉科石杉属植物蛇足石杉(千层塔)中分离得到的一种新生物碱。于1994年作为治疗记忆障碍的药物被批准上市。

　　哈伯因是一种高选择性的AchE抑制剂，对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的高约1000倍。哈伯因在给药后半小时，抑制大脑皮层和海马的AchE活性的程度优于安理申和他克林。两项临床试验(总共200例)的结果表明，哈伯因可改善痴呆病人记忆和认知功能。

　　哈伯因口服后迅速被吸收，血液中的峰值在服药后10－30分钟，生物利用度达95%以上。吸收后在脑内以皮层、海马等部位分布较高，外周以肝、肾分布较高。消除半衰期为4小时，主要从肾脏排泄，24小时排出给药剂量的73.6%，有效作用时间可达6小时。

　　该药的毒副作用很低，剂量过大可引起头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等反应，一般可自行消失。反应明显时减量或停药则可缓解消失。

　　服药剂量通常每日2次，每次100－200微克，但每日服用量不超过450微克。

　　胆碱酯酶抑制剂对AD，本质上仅是对症治疗，使Ach在突触维持一定水平。但Ach合成减少的上游或深层次问题基本上并未涉及，因此这类药物的治疗就表现出明显的局限性。胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持1年左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的问题已引起了人们的注意。从理论上推测，AchE抑制剂与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效果。

　　二、申请治疗老年性痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)的药物

　　近年发现在血管疾患与AD之间存在相互作用：
　　(1)AD血管危险因子：包括高血压、ApoE4等位基因、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、缺血性白质变性、大脑微血管的变化等。
　　(2)在AD与血管疾患之间共同的发病通路：包括ApoE4等位基因、氧化应激、肾素－血管紧张素系统紊乱、细胞凋亡、应激等。

　　AD与VD有某些相同的病理过程：
　　(1)小胶质细胞的激活，细胞毒性物质增加；
　　(2)氧自由基增加，谷氨酸盐增加；
　　(3)特定区域神经元萎缩、凋亡、缺失，神经营养因子及其受体减少。

　　目前申请治疗AD和VD的药品有丙戊茶碱(Propentofylline)。也有报道应用银杏叶提取物治疗VD和AD均有一定疗效。

　　Propentofylline是一种新的黄嘌呤衍生物。它通过减少细胞对腺苷的再摄取和抑制磷酸二酯酶两个基本机制而发挥神经保护作用。体外和动物实验显示，Propentofylline对脑细胞的保护作用表现在：
　　(1)减少缺血引起的神经细胞死亡；
　　(2)减少星形胶质细胞的活化；
　　(3)稳定小胶质细胞的功能，抑制小胶质细胞的神经毒，减少氧自由基的形成；
　　(4)对神经元可降低谷氨酸释放，减轻钙离子的异常蓄积作用，改善胆碱能系统功能，减少神经元的死亡，从而减缓疾病进程，改善学习和记忆功能，提高生活质量。

　　在随机双盲对照多中心临床试验中发现，无论是AD还是血管性痴呆患者，Propentofylline治疗组患者在认知、日常生活和全面能力方面症状改善明显；停药8周后患者症状并无进行性恶化，说明该药可能延缓病程进展，不是单纯的对症治疗作用。

　　三、抗氧化剂和神经保护剂

　　AD病因学的过氧化学说认为，在有氧代谢过程中，线粒体不断产生副产物－活性态氧。当正常的防御功能衰退时，氧化损伤就会发生，活性态氧对神经元和其它细胞的核酸产生损伤。这一过程可能是AD发病机制的原发或继发性事件。

　　这类药物有Selegiline，Lazabemide, 维生素E, 褪黑素(melatonin)，银杏叶提取物(Ginkgo biloba)，雌激素等。中药的抗氧化作用在国内已受到广泛重视，在这一领域的研究及有效成分的探讨具有很大的开发前景。

　　(一)Selegiline
　　Selegiline是一种选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，也能抑制多巴胺能神经元突触前膜对多巴胺的再摄取，从而增强脑内多巴胺的作用，因此在早期主要用于治疗帕金森病。近年来，在一些西欧国家已被批准用于痴呆治疗，美国也由临床医师试用。

　　MAO-B在脑内参与生物源性脱氨基作用，形成神经元毒性物质－氧自由基。老年人特别是AD病人，MAO-B的活性增高，以海马、顶叶和颞叶皮层最明显。MAO-B抑制剂通过抑制单胺氧化酶B的活性，减少自由基的形成，而治疗AD。

　　Selegiline用于治疗痴呆是基于它的抗氧化作用或神经保护作用，用于治疗AD, 可减慢AD病人的病程。在一项为期2年的临床试验中发现，在中度AD病单用Selegiline (10mg/d) 或Vit E (2000iu/d) 均可延缓痴呆的进展速度。另外，Selegiline也增加儿茶酚胺水平和肾上腺素能刺激作用，短期的临床试验显示对AD病人认知症状有改善作用。

　　大多临床试验证实，Selegiline能延缓轻中度痴呆的进程。有研究者认为，与单用维生素E比较，Selegiline不仅是单纯地防止认知功能衰退，而且对认知功能有轻度改善，尤其适用于不能服用胆碱酯酶抑制剂的患者。Selegiline治疗痴呆的推荐剂量是5－10mg/d。

　　Selegiline主要副作用是直立性低血压，严重者不能耐受治疗。但一般报道认为，虽然的跌倒和晕厥发作较对照组多，但一般病人多能耐受。当与和三环类抗抑郁药合用时，可出现精神症状、癫痫、甚至死亡，也有报道出现高血压危象。

　　(二)Lazabemide
　　Lazabemide (又名RO 196327, 商品名Tempium)是由瑞士罗氏公司生产，是特异性、高选择、可逆性单胺氧化酶B (MAO-B)抑制剂。而且和Selegiline一样，也是一种有神经保护作用的抗氧化剂。

　　该药的半衰期为8－9小时，每12小时口服0.4mg/kg可以抑制中枢神经系统MAO-B活性达90%以上。Lazabemide治疗可以减少AD患者脑内自由基的形成，减少氧化应激。此外，由于抑制MAO-B使中枢神经系统内多巴胺水平正常化，而改善认知功能。临床研究证实，Lazabemide每日200mg 与安慰剂组比较，对认知功能和日常生活能力有更大改善。

　　(三)维生素E (a-tocopherol)
　　维生素E是一种脂溶性维生素，作用于细胞膜，捕捉自由基，阻止细胞损伤的链式反应。动物试验显示，维生素E能减少脑缺血后海马细胞变性，增强脊髓损伤后运动功能的恢复。在缺氧状态下培养的神经元，维生素E抑制脂质过氧化物。体外试验显示维生素E可保护培养的神经元抵抗b－淀粉样蛋白的侵害作用。因此，维生素E以其抗氧化特性试用于治疗AD。维生素C和b胡萝卜素也有抗氧化作用，可与胆碱酯酶抑制剂合用。

　　最近的一项随机双盲多中心临床研究 (Sano et al., 1997) 将341例中度AD病人随机分为4组：Selegeline组 (10mg/d), 维生素E组 (2 000 I.U./d), Selegeline合并维生素E组，安慰剂组。这一研究为时2年，测定的不是病人在ADAD-Cog表中的认知得分，而是发生死亡的时间，包括长时间的照料，如进入看护所的时间、失去基本的日常生活能力的时间、严重痴呆(CDR评分为3)的发生时间。分析表明，与安慰剂相比，Selegeline, 维生素 E或二者合用都明显地推迟了上述情形的发生。这是极少的一个长期安慰剂对照的AD治疗研究，它说明适当的治疗可能改变疾病的进程，即使病人并不产生明显的临床症状改善。没有证据表明维生素E是否能够改善AD病人的认知功能。然而不管怎样，由于这项为期2年的研究的发现和维生素E的低危险性，很多医生同意AD病人每日服用大剂量的维生素E，约800-1 000 I.U./d。

　　目前维生素E的临床试用最高剂量为2000 I.U./d，对维生素K缺乏患者，应减量至200-800 I.U./d，否则会加重凝血机能障碍。