Bortezomib(PS-341)是由美国千年制药公司 (Millennium Pharmaceuticals）开发的新型抗肿瘤药物，2003年5月13日获美国FDA批准，以商品名 VelcadeTM（每支含bortezomib无菌粉末3.5 mg,仅供静脉注射用）在美国上市，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。

    本品系首个新一类蛋白酶体抑制剂，它不同于传统的化疗药物，具有新的和独特的作用机制并代表了新的治疗观念。蛋白酶体是存在于所有细胞内的酶复合物，本品通过阻滞蛋白酶体来干扰多条生物途径（涉及癌细胞的生长和存活）。现对其病理作用、药动学及临床应用综述如下。

    1、理化性质及药理作用

    本品是丙氨酸基硼酸衍生物，相对分子质量为 384.3,分子式C19H25BN4O4.3.3 ～3.8 mg·mL-1的水溶液pH值为2～6.5。

    26S蛋白体酶是一种蛋白质复合物，能够降解泛激素蛋白。蛋白体酶重要作用是调节细胞内特殊蛋白浓度，从而维持细胞内环境的稳定。26 S蛋白酶由1个20 S核心部分和2个19 S的调控部分组成。20S核心部分呈圆筒状，由4个叠加的环组成，外边的两个环与19 S调控部分相连接。19 S的调控部分所包含的亚单位可结合于泛激素多聚体链上，并且将其从底物蛋白质上分割下来。调控部分还包括6个ATP酶，被认为与靶蛋白的变性有关，还参与运送底物到20S亚单位内以进行蛋白水解。内侧的2个环分别有3个活性位点，这些活力位点与蛋白酶体的3种主要蛋白水解活力有关［分别为糜蛋白酶样作用、胰蛋白酶样作用、后谷氨酰水解肤 (PGPH）]，蛋白进入核心部分后逐步被降解成含 3～25个氨基酸的多肽，并依次被其他的细胞肽酶水解。

    Bortezomib是26 S蛋白体酶体抑制剂，它能直接与20S核心部位的活性位点结合，干扰核心部分的类糜蛋白酶的活性（酶降解的限速过程），并且对其他蛋白水解活性有微弱的抑制作用。本品能够阻止这种定向的蛋白质水解作用（这种作用能够影响细胞内多重信号放大），这种正常的稳态机制的降解能够导致细胞的死亡。体外试验证明：本品具有溶解各种癌症细胞的能力。在临床前肿瘤模型实验中，本品能够延缓肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤）的生长。

    2　药动学

    8例患有多发性骨髓瘤的患者静脉滴注本品 1.3mg·m-2，中位最大血药浓度（Cmax）为509 ng· mL-1（109～1 300 ng"mL-1），肌配清除率为31一169 m·min-1，血浆中本品能迅速分布于组织（tvza＜10 min）。恶性肿瘤患者接受本品1.45～2.00mg·m-2 后，平均消除半衰期(t1/2β)为9～15h。多发性骨髓瘤患者在推荐剂量下，个体药动学特征相差很大。多发性骨髓瘤患者单次接受本品后分布容积＞500 L，其血药浓度为100～1000 ng-mL-1，血浆蛋白结合率为83％。

    在体外对人肝脏微粒体及人克隆DNA表达的 CYP450酶研究中发现：本品主要经过细胞色素P450 酶系统进行氧化代谢，参与代谢的酶主要有2C19, 3A4，2D6，2C9和CYP1A2。主要代谢途径为去硼酸形成2种去硼酸盐代谢产物，后经过羟化形成几种代谢产物。去硼酸代谢产物对26S蛋白酶抑制剂没有活性。8例患者接受本品后10～30min，血浆中代谢产物的浓度远远低于原药的浓度。代谢产物通过肾脏和肝脏消除，不到10%原形药物通过尿排出，没有肝肾功能受损患者的药动学参数。

    3　药物相互作用

    未见本品与其他药物相互作用的报道。体外研究显示本品是CYP3A4，2D6，2C19，2C9和lA2的底物，是CYP1A2，2C9, 2D6和3A4微弱的抑制剂 (IC50＞11.5μg·mL-1）。本品能抑制CYP2C9的活性 (IC50＝6.9μg·mL-1)，并能增加药物与这些酶底物的接触。在原代培养的人肝细胞中，对CYP3A4, CYP1A2没有活性。患者同时接受本品与骨髓抑制药（如苯丙氨酸氮芥）时，应对其进行监测。如同时接受CYP3A4诱导剂（如巴比妥类、卡马西平、地塞米松）或抑制剂（如胺碘酮、西咪替丁、葡萄袖、唑类、红霉素）时，应密切关注其毒性及作用的相互削弱。

    4　临床评价

    4.1　Ⅰ期临床试验　为了测定本品的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）及药效学（PD）， 27例顽固性血液恶性肿瘤患者，接受本品0.40, 1.04,1.20或1.38 mg·m-2，每周2次，连续4周后休息2周，1个疗程为6周，共6个疗程，通过测定全血中20 S蛋白酶体的活性来确定其药效。结果在 1.04 mg·m-2出现毒性，在最大剂量时出现血小板减少、低血钾、低血钠、疲劳等症状，10例不良事件中有3例经过其他治疗。严重的不良事件出现在第2 个疗程，主要有体位性低血压、全身过敏性反应。药效学研究显示，本品能抑制20 S蛋白酶体，并呈时间依赖性，抑制作用与其绝对剂量及吸收量（mg· -2）密切相关。9例患者在完成第1个疗程后，出现浆细胞不调症状，其中1例完全反应并伴有M蛋白减少，其余8例出现骨髓浆细胞增多。试验结果表明，本品在1.04 mg·m-2时能很好耐受，但需监测水电解质紊乱及迟发的毒性反应。无法通过归一化法建立剂量／体表面积与PD间的关系。另外，在这项研究中，还显示本品能有效抑制多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。

    在另一项Ⅰ期临床试验中Aghajanian等为了评估本品的毒性及药效学行为，给43例恶性实体瘤患者用本品治疗，剂量为0.13～1.56mg·m-2。3周为1个疗程，前2周，每周2次，后休息1周，共3个疗程。通过测定20S蛋白体酶活性来评价其药效。结果显示其剂量限制性毒性的主要表现为：腹泻、知觉器官的神经性毒性；其他的不良反应主要有：发热、食欲减退、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒及头疼。非剂量限制性毒性表现为血液毒性。药效学方面显示： 20S蛋白酶抑制活性与剂量相关，其中1例非小细胞肺癌患者出现强烈的反应。以上表明本品1.56 mg·m-2是安全合理的。

    4.2　Ⅱ期临床试验 在一项多中心开放、非随机的 Ⅱ期临床试验中，202例复发性或难治性多发性骨髓瘤患者参加了试验（平均年龄59岁，44%的患者血红蛋白＜100 g·L-1,21％的患者血小板计数＜ 75×109 mg·L-1，多发性骨髓瘤的类型IgG/IgA/轻链分别为60%/24%/14%,中位小球蛋白为3.5 mg L-1，中位肌酐清除率为73.9 mg·mL-1，35％细胞遗传异常，15%第13染色体异常）。患者以前平均接受过6种治疗，预期存活时间为6～9个月。其中 83%的患者接受过沙利度胺治疗，92%接受过苯丙氨酸氮芥+泼尼松(MP)或长春新碱＋卡氮芥＋苯丙氨酸氮芥＋环磷酰胺＋泼尼松(VBMCP)方案， 99%接受过甾体类化合物治疗。91％的患者在参加试验前均有复发症状。试验中患者接受本品 1.3 mg·m-2，为期24周，每3周为1个疗程，共8个疗程。在每个疗程中，在dl，4,8，11接受1次本品 1.3 mg·m-2治疗。如果患者的疗效不佳，同时加服地塞米松20 mg, qd。试验结果以严格的Bladé标准衡量。在该标准下，“完全反应”的标准是：M蛋白 100%消失；免疫固定测试阴性；骨髓中的浆细胞低于5%；溶骨性骨损害没有加重，数量也没有增多；软组织瘤（浆细胞瘤）消失。“部分反应”和“低反应” 也以类似的标准衡量。Ⅱ期临床试验结果由一个独立评估委员会对其进行评估。符合评估数据者共有 188例，其中完全反应的患者有5例（2.7%），部分反应47例（25%），达到完全反应及部分反应的总和为 52例（27.7%），临床症状缓解者为33例（17.6%）。中位响应时间为38 d，中位响应期为365 d。另有 6%的患者M蛋白完全消失，但是免疫固定测试呈阳性；59%的患者经治疗后病情达到稳定状态；其中有7例降到检测线以下，另有12例骨髓瘤蛋白仅能通过免疫固定法检测到。全部中位存活期为16.4 个月，3级以上的不良事件包括：血小板减少（28%）、疲劳（12%）、周围神经病变（11%）。试验结果表明，本品对临床传统化疗难治的多发性骨髓瘤具有良好的疗效。

    在Jagannath等进行的一项Ⅱ期临床研究中， 54例经过一线治疗后复发的患者，随机接受本品1 次治疗，3周为1个疗程，共8个疗程，为期24周。在每个疗程中，在dl，4,8，11接受1次本品1.3或 1.0 mg·m-1。结果2个剂量组的响应率分别为35% 和23%，无统计学差异。每个剂量组各有1例发生完全反应。

    在Davis等开展的一项研究中，23例患有Ⅳ 度肾细胞癌患者接受本品1.5 mg·m-2治疗,3周为1 个疗程。每个疗程中，前2周剂量为1.5 mg·m-2，每周2次，后休息1周。如果不出现3～4级毒性，剂量可增加至1.7 mg·m-2。3个疗程结束后，对23例患者在服药前或3个疗程后，进行肿瘤组织活检来评估蛋白酶体抑制剂的疗效。23例患者中，21例对治疗有响应，2例没有进行治疗（其中1例拒绝治疗，另1例不能完成肿瘤组织的活检），18例完成了3个疗程的治疗，2例在治疗2个疗程后病情恶化。 4级不良事件有关节痛、疼痛、疲劳，3级不良事件有血小板减少症、嗜中性白细胞减少症、胃肠道毒性、神经病变、电解质紊乱等。其中，7例发生1～2级神经病变，血栓和胸膜有液体渗出各1例。蛋白酶体的活性通过测定SpA（糜蛋白酶活性chymotryptic activity）和ChT:T（糜蛋白酶活性／胰蛋白酶活度比值chymotryptic/trypticactivity）比值来确定。经过本品治疗后，全血中的SpA和ChT:T明显降低（P值分别为0.07及0.11），蛋白酶体临床治疗转移性肾细胞癌需要进一步的研究。

    5　安全性及耐受性

    在Ⅱ期临床研究中，接受1.3 mg·m-2的228例患者中，最常见的不良事件为虚弱（65%）、恶心 (64%）、腹泻（51％）、食欲减退（43％）、便秘（43％）、血小板减少症（43%）、外周神经病变（37%）、发热 (36%）、呕吐（36%）、贫血（32%）；3级以上严重的不良反应主要包括：血小板减少症（29%）、外周神经病变（14%）、中性粒细胞减少症（15%）、贫血（9%），腹泻、恶心、呕吐各占7%。其中18%患者由于严重不良反应而停药，这些不良反应包括：外周神经病变 (5%)、血小板减少症(4%）、腹泻和发热（分别为 2%），这些严重不良反应被认为与剂量相关。2例死亡，可能与研究的药物有关（1例死于心肺功能停止，另1例死于呼吸衰竭）。

    6 结语

    蛋白酶体抑制剂有望成为治疗癌症的新途径， bortezomib是一种新的小分子物质，在临床前研究中，它能克服传统抗癌药物的耐受性，表现出了潜在的抗肿瘤活性，临床研究又提供了令人鼓舞的试验数据。本品已获FDA批准用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，目前，国际性、随机、多中心的比较本品与大剂量的地塞米松治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床试验正在进行中，对更多的多发性骨髓瘤及其他肿瘤的安全性、有效性评价也正在进行中。
     多发性骨髓瘤(MM)是一种桨细胞异常增生的恶性肿瘤，它占全部血液系统肿瘤的10%左右。对其它恶性肿瘤而言，手术和放疗是最重要的治疗手段，但MM仅能依靠干细胞移植和药物方法。在过去的8{1年中，美法仑+泼尼松和长春新碱十阿霉素十地塞米松成为治疗MM的标准疗法。但这种方法对延长患者的存活期没有真正益处二移植+高剂量的化疗对MM的患者而言是唯一能够延长生存的治疗方案，针对<65岁的代表少于半数的骨髓瘤患者，有许多患者并不适合采用这种治疗，故我们迫切需要更多更有效的疗法。近年来，随着对其病因及发生机制的深人研究，逐渐形成了新的治疗思路，其不仅限于细胞毒药物降低肿瘤负荷，而更侧重于针对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境及两者间交互作用的靶向治疗。

     从而为MM的治疗开辟了新的途径。

      1、MM与骨髓微环境
      骨髓微环境由细胞外基质蛋白、骨髓基质细胞、血管内皮细胞、成骨破骨细胞和淋巴细胞组成。MM细胞的增殖、迁移、存活、耐药和骨病的发生与骨髓微环境密切相关。MM细胞和骨髓基质细胞粘附诱导细胞因子的转移和分泌包括IL-6胰岛素样生比因子1好IGF-1),TNF-A,NF-ICB，血管内皮生长因子(VEGF),基质细胞源性因子1,细胞因子与骨髓瘤细胞、间质细胞、破骨细胞及血管间的信号传送是广泛的，可能导致基因的改变，其它疾病以及对化疗的耐药和抵抗。

       2、传统疗法

       MM初始疗法，包括地塞米松或泼尼松，一单独用药或联合低剂量烷基化药物如美法仑或环磷酞胺，地塞米松，单用能够引起15%一25%难治复发患者反应，但这种反应通常是短暂的，静脉注射疗法:长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD)已经被广泛推荐，特别是对那鸯高剂量疗法+自体干细胞移植计划行初始感应或一线治疗的而言。VAD或泼尼松加或不加烷基化合物通过减少血或尿M蛋自水平，大约能使50%患者临床症状得到改善，但是用传统疗法的完全缓解率小于10%,中位生存期火约36个月。

      3、靶向疗法

      多发性骨髓瘤(MM〕的靶位治疗是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存的治疗方法。在治疗过程中既要针对MM细胞(杀伤肿瘤细胞，抑制其生长，诱导其凋亡)，又要充分考虑到肿瘤细胞生存的必要条件。通过药物治疗，改变微环境，改变肿瘤细胞与微环境的接触方式，使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存而达到治疗MM的目的。

      目前，靶向治疗药物的作f上要有:1)诱导对传统药物耐药的MM细胞系及原代细胞凋亡或使细胞停滞在G:期;2)减弱MM细胞与BMSC的粘附作用;3)阻断细胞因子对骨髓微环境的破坏;4)抗血管生成;5)调节NK细胞活性，提高机体主抗i12M免疫力。
3.1、Bortezomib〔蛋白酶体抑制剂)是由美国千年制药公司研制的新f蛋白酶体抑制剂。Bortezomib(万珂Velcade)是以肿瘤内蛋白酶体为靶点的全新药物，2003年5月获美国FDA批准.长市。选择性蛋白酶体抑制剂能改变蛋自的活性水平，从而A整细胞周期凋亡、炎症及血管的生成，Bortezomib能阻断NFKB活性,NFKB的抑制作用也产生了许多影响，包括抑制1L-6肿瘤细胞增生存活中非常主要的细胞因子)产生，下调了抗凋亡蛋白的水平，如13el-2，上调了前m亡蛋白的水平，如BAX抑制信号发送，通过P4442有丝分裂源激活通路激活JNK,Caspase-8和9依赖的凋亡通路，稳定骨髓瘤细胞中的P53。

      一系列研究已证明调节蛋白酶功能能增加治疗细胞对其它治疗的敏感性，包括化疗、放疗、免疫疗法及新的疗法。Bortezorib治疗MM在美国已开始应用，这类患者先前至少接受过一种疗法，并且在其它的40多个国家也得到应用，其患者先前至少接受过两种治疗方法，并且在最近治疗疾病中已表现出进展，单用Bortezomib治疗难治性、复发性MM最合适剂量和疗程是1.3mg/m2，在21天的治疗周期中的第1,4,8及11天应用。

     临床试验:第一阶段研究中最大耐受剂量(进展期恶性肿瘤M患者)1.04一1.56mg/m`，在3个星期治疗周期中，前两个T期每周2次。

      两个第二阶段评估了Boilexomib治疗难治性复发性mm患者的安全性和有效性，使用蛋自酶体抑制剂治疗进展期MM研究是一个公开的单一疗法的多中心研究。人选患者至少已经接受过两种治疗，并在最近的治疗中表现出进展状态.在这个临床研究中，202个患者中有193个患者可评估的疾病127.5%在使用Bortezomib达到完全或部分缓解(根据严格的EBMT标准评估)。
第二个研究，Bortezomib在治疗复发性MM的缓解率和有效性研究(CREST)。对比l.3mg/m2和1.0mg/m`在21天治疗周期，在第1,4,8及11天给予治疗的效果。在这个研究中，有54个患者单尾Bortezomib的缓解率(完全+部分)为38%(接受1.3mg/m'治疗组)，而接受1.0。剔扩治疗组为30%,1例接受1.3mg/m2，治疗的患者达到完全缓解，另外，2例接受1.0.mg/m`治疗的患者达到完全缓解。在国际多中心第三阶段研究中，收集664例复发性多发性骨髓瘤患者，评估蛋白酶体抑制剂延长缓解率试验。患者髓机接受Bortezomib或大剂量地塞米松，使用地塞米松的患者疾病发生进展后可转而使用Bortezomib。这项试验的最终结果表明Bortezomib能够显著改善1年生存率(P二0.0005,HR=0.53)和总体生存率(P二0.0013,HR=(3.57),平均进展时间(6.2.3.5,x'<0.0001)总体缓解率(38%:18%,P<0.0001).
      此外还有一些研究评价Bortezotnib对新诊断多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性，这些临床试验的初步结果在2004年美国血液病年会报道。一项第二阶段的研究治疗未经治疗的骨髓瘤患者报道有45%缓解率(完全+部分)使用EBMT方案评估。另一项第二阶段研究(使用相同评价标准)表明有40%的总体缓解率。而当Bortezomih与地塞米松联用时达到88%,最后，在I/II阶段临床研究联合Bortezomib、阿霉素、地塞米松缓解率为94%。

      3.2、反应停在50年代生产被用来镇静助眠，有46个国家使用反应停作为治疗妊娠呕吐的药物。在世界范围内有将近8000一12000先天畸形婴儿被报道。1962年此药被禁止使用。

      目前，反应停作为免疫调节药在各种情况下使用，包括慢性移植物对抗宿主疾病，系统性红斑狼疮，结节病，14IWAIDS相5.消耗性疾病，多发性骨髓瘤包括在内。

      反应停能够直接抑制骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞的生长和存活.其次，反应停能够干扰骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附，因而能够抑制细胞活素的分泌(促进骨髓瘤细胞生长和存活耐药性)。反应停能够通过骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞抑制分泌骨髓微环境细胞活素的分泌和生物活性，例如:IL-6,It,IB,IL-10和TNF-A能促进骨髓瘤细胞生长生存。反应停能够通过抑制VEGF前增生细胞因子，由骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞分泌)分泌减少血管生成。最后，反应停通过包括INF-y和IL-2分泌Thl-T-cell介导的免疫调节机制作用二矜骨髓瘤细胞。

     临床试验:过去儿于年中，反应停关于难治性复发性MM的第二阶段临床试验结果被报道，大多数试验中，单用反应停缓解率(被定义为M-蛋白减少25%)在25%一65%之间
。
     英国白血病论坛最近报道69例难治性复发性MM患者使用反应停第二阶段多中心研究;1a;，报道部分和完全缓解分别为49%和1%,最适合的剂量是300m扩天，但是患者应该从100mg/天起服用，并逐渐加量以减少毒副反应，在此研究中，大多数与反应停相关的毒性较低的容易控制的不需要调整剂量。然而，有巧%患者有神经系统并发症。有报道反应停和地塞米松联合应用来改善难治性复发性mm缓解率为48%一66%(>25%M蛋自减少)。
     最近，有报道单独使用反应停或者与地塞米松联用治疗新诊断和先前未经治疗的MM患者。在第三阶段研究中，207例患者随机接受反应停加地塞米松或地塞米松单独治疗，患者血或尿中M-蛋白减少50%以.上被认为有应答。反应停加地塞米松联用总缓解率大于地塞米松单独使用缓解率(59%对41%,P<0.01)。
     3.3、反应停类似物虽然反应停在治疗MM方面展示出更大的前途，但它的使用与嗜睡、便秘、神经病、海豹肢畸形相伴。两种反应停类似物目前正在研究之中。磷酸二醋酶4抑制剂能够抑制T!F-A，但不能加强T细胞活性(选择性细胞因子抑制药物(Se1CIDs])以及药物不能抑制磷酸二酚酶4能够显著地刺激T细胞增殖以及IL-2,INF-X的分泌〔免疫调节剂IItli-DS])。虽然有许多反应停类似物被研究，但最具希望的为Lenalidomide(RelimidTM)和CC-4017(Actimids")。

      临床试验:多中心随机第二阶段研究101例难治性复发性MM患者评价单独使用反应停和地塞米松联用安全性有效性，患者接受Lena,lidomide15mg,bid,或30m扩天，连续3周治疗，然后停1周，地塞米松能U在稳定和进展考虑加用，完全缓解率为6，部分缓解率为18%，轻微缓解率为14%，总的缓解率为38%，疾病处干稳定期占47%，进展期占14%。Lena!idornid。治疗难治性复发性mm患者移植术后的第二阶段临床研究也有报道。患者随机接受25mg/天，疗程为20天或50mg每隔一天，疗程为10天，据报道25mg/天疗效好，40%患者蛋白减少50%或更多,44%患者蛋白减少25%或更多。

      3.4、As2O3三氧化二砷混合物(ATO)被用于治疗已经有多年，用作治疗梅毒和锥虫病外，As2O3还被用于治疗慢性骨髓白血病及其它白血病。来自我国的关于As,0;治疗急性早幼粒细胞性白血病的有效性，重新引发了对其治疗血液系统恶性肿瘤的兴趣。As2O3在2000年9月及2000年3月分别被美国FDA及欧洲EMEA批准作为治疗难治性和复发性急性早幼粒细胞白血病的药物，对于使用ATO治疗MM的兴趣来源于其多层面的抗肿瘤活性。ATO目前已经被美国FDA及欧洲EMEA认可作为治疗mm的药物。

      一系列试验结果证明ATO能引起骨髓瘤细胞株和新近分离人多发性骨髓瘤细胞株增长抑制和凋亡，这些效果表现出对骨髓瘤细胞是代偿的，与其它从骨髓中分离出的骨髓细胞相比，外源性白介素6不能抑制ATO诱导的生长抑制和凋亡，增殖抑制与P21的稳定及凋亡相关。ATO已经被证实能够抑制血管生长(通过抑制VFCF)以及增加识别、粘附、溶解破坏骨髓瘤细胞(通过上调CD38fCD31和CDlla/CD54受体配体系统〔19-xo;)ATO可能通过增强特殊的对骨髓瘤细胞的免疫反应而产生临床益处，ATO能够产生显著的治疗生长延迟在骨髓瘤的异体移植模型中,ATO能诱导JNK(能促进辐射诱导的凋亡)但不能被1L-6影响，被地塞米松所诱导的第二个凋亡通路是,lN1C独立的并能被1L-6抑制的。能够通过II,一不灵敏凋亡通路诱导凋亡的ATO可能与地塞米松产生相加或协同效应。

      临床试验:小规模的R期研究已经进行，传统抢救疗法而耐受的复发性骨髓瘤患者(Table6)95一101,Munshi等-227给予ATO0.15mg/(kg.d)，连续60天，缓解率为21%,Hussein等使用ATO0,25mg/(kgd)，每周5天，连用2周，下面2周未使用任何疗法，缓解率为33%[23]。最新报道关于进展期多发性骨髓瘤患者发现使用ATO治疗导致35%缓解率，但是，这种缓解是短期的，且伴随着明显的肝毒性和神经毒性[24]，维生素c已经和ATO联合应用，ATO治疗凋亡反应增加了(通过多种氧自由基产生)细胞对ATO诱导的凋亡敏感通过降低细胞内抗氧化剂谷胱甘肽水平暴露于维生素C。

      由国家癌症学会发起的小规模1/n期研究中，难治性复发性MM患者接受fATO0.25mg/kg,每犬I一2h,接下来15min内静脉注人1000mg维生素t;，疗程连续5周，每周1一5天给予治疗，接下来的2周休息，并有相关毒副作用被报道，患者被给子INTO0.25m岁味，每天加维生素C1000mg/天治疗7周内有5周在治疗，每周治疗5天，加用维生素C的疗法没有改变ATO的药动学，只是与降低细胞内谷胧甘肤水平有关，有2位患者缓解。

       ATO与维生素C联用有较好的耐受性。最近研究有初步结果评价ATO,维生素C与美法仑或地塞米松联用治疗难治性复发性患者，在可容许的毒性水平内有潜在部分反应。

      3.5、法呢基转移酶抑制剂约有30%一50%的A4M患者存在ra、基因的突发激活。RAS蛋白合成后须经一系列加工修饰才可定位于细胞膜内侧，其中以第一步法尼基化最为重要，胞质内法尼基转移酶将法V-基转移至RAS蛋白CAAX序列，从而连接至浆细胞膜内侧继发信号转导。法尼基转移酶抑制剂可阻断RAS蛋白修饰活化，RAS变异骨髓瘤患者对化疗有较少的应答，有更mi的中位生存期。异戊烯化抑制剂FTI-2”和GGI3'-2166,法呢基转移酶抑制剂，香叶基转移酶抑制剂被用来诱导对经典的细胞毒药物包括阿霉素和美法仑选择性耐药的骨髓瘤细胞株凋亡。FTER11577(Zarrtestra)诱导骨髓瘤细胞株生长抑制和凋亡具有剂量和时间依赖性，并已经评估法呢基转移酶抑制剂Zarnestra的活性和耐受性。合适的病例包括难治性复发性骨髓瘤,ECOG表现状况-3,'4功能正常和可评估疾病，

      Zarnestra300mg,po,bid给药3个星期，每4星期重复，患者在治疗2个周期后被评估，如果有反应的继续给予治疗，疾病的改善和稳定按SWAG规则,43个患者进入研究，中位年龄62岁(33-82岁)，患者预先被过度治疗，进人研究前平均经过3.7次化疗,44%的患者先前用过反应停或高剂量化疗及骨髓移植，半数患者进入研究前最近一次治疗表现耐药，最常见的毒性是疲劳，66%患者其它的毒性有腹泻、恶心、神经症状、贫血、血小板减少，其中62%患者单克隆免疫球蛋白减少50%，与疾病的稳定期相一致。