原癌基因HER-2／neu(也称为C-erbB-2)可编码一种相对分子质量为185xl0的跨膜糖蛋白，称HER2，是表皮生长因子受体家族成员。其表达状况直接影响上皮细胞的增殖、分化、存活。

大量研究表明多种癌组织中存在HER2的过度表达。HER2的过度表达与肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤组织学分级及激素受体状态密切相关。近年来，对上皮性卵巢癌中HER2的表达及HER2对卵巢癌的预后价值进行了大量的研究。

Crijns等Ⅱ统计多项研究发现卵巢癌中HER2的过度表达或HER-2／neu基因扩增率差异较大，为5％-66％，其中大多数研究认为HER2过度表达患者5年生存率降低，HER2是个不良预后因子。

针对HER2的单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)在卵巢癌化疗中的应用已进入Ⅱ期临床试验阶段。现就上皮性卵巢癌中HER2的表达及赫赛汀在卵巢癌中的应用情况综述如下。HER2在不同组织类型卵巢癌中表达及意义

一、浆液性癌

浆液性癌中HER2的表达及其对预后意义意见较一致。Afify等对23例浆液性囊腺癌进行荧光原位杂交分析，发现I期卵巢癌中HER-2／neu基因扩增率为22％(2／9)；Ill期卵巢癌中HER．2／neu基因扩增明显，阳性率为71％(10／14)。0’Neill等22例高分化和47例低分化浆液性卵巢癌进行免疫组化分析，发现低分化癌中HER2的阳性表达率显著高于高分化癌。说明浆液l生卵巢癌确实存在HER．2／neu的基因扩增和HER2蛋白的过度表达，并且随临床分期和组织分级的增加表达率增加。

Lassus等口对浆液性囊腺癌进行了更大样本的分析。在401例标本中同时进行免疫组化和发光原位杂交分析。发现55例(14％)HER-2／neu基因拷贝数增至3-5个，26例(6．8％)基因拷贝数超过5个，7例(1．8％)基因拷贝数超过1O个。提出HER-2／neu的基因扩增与肿瘤分期、腹水、术前肿瘤大小无关；而与患者年龄、组织分级、术后残存瘤的大小有关，并且基因扩增越明显，患者对化疗的反应越差，生存率越低。对同一组标本的免疫组化研究发现6O例(15％)HER2阳性表达，6例(1．6％)强阳性表达。显示两种检测结果及预后意义有较高的一致性。

二、透明细胞癌

HER2在透明细胞癌中的表达及其预后意义分歧较大。1wamoto等[41应用免疫组化检测了15例透明细胞癌，仅l例表现为HER2的过度表达，认为透明细胞癌中HER2的过度表达现象罕见，抗HER2的单克隆抗体赫赛汀对透明细胞癌的治疗价值有限。Tanabe等圄也利用免疫组化染色对90例(I-w期病例分别为52，7，28和3)透明细胞癌中HER2的表达作了细致的研究。发现HER2的阳性表达率较高，为45．6％，但HER2阳性率与临床分期及淋巴转移无明显相关性。因此认为HER2不能作为透明细胞癌的危险预后因子，赫赛汀亦不适用于透明细胞癌的化疗。

Fujimura等同的研究得出了截然相反的结果。

在35例透明细胞癌标本中，HER2的阳性率为42．9％，显著高于其他组织类型(浆液性癌20．8％，子宫内膜样癌23．1％，黏液性癌30．0％)。在对体外培养的3种透明细胞癌细胞系的检测中也发现HER2／neu显著扩增。体外实验显示赫赛汀对透明细胞癌细胞系的生长有明显抑制作用，其抑制程度与HER2的表达水平呈正相关。提示透明细胞癌中存在HER2的过度表达，是赫赛汀试验性化疗的适合类型。

三、不同组织类型间HER2表达的差异

Tanabe等圄还对HER2与上皮性卵巢癌各组织类型间的关系做了进一步研究。90例透明细胞癌，l9例浆液性癌，l9例黏液性癌，19例子宫内膜样癌中HER2的表达率分别为45．6％，52．7％，42．1％和26．4％。显示HER2的表达在不同组织类型间无明显差异。Cloven等171也对不同组织类型的上皮性卵巢癌进行了比较，发现在720例浆液性癌，83例透明细胞癌，105例子宫内膜样癌，40例黏液性癌，10例交界性肿瘤中HER2的阳性表达率分别为12％，19％，6％，23％和10％。认为HER2的表达在不同组织类型间虽然无明显差异，但是透明细胞癌却有相对较高的阳性率。

Fujimura等进一步证实了Cloven的观点，认为透明细胞癌中HER2的阳性表达率高于其他组织类型。

HER2在不同临床分期卵巢癌中的表达

一、HER2在早期卵巢癌中的表达

由于卵巢癌早期诊断的困难性，有关早期卵巢癌(I，Ⅱ期)中HER2表达的研究也较少。Rubin等对40例早期卵巢癌患者的研究发现HER2的表达与肿瘤分期，组织分级及患者的预后无相关性。Verri等同却认为早期卵巢癌中HER2的过度表达是疾病进展和患者死亡的高危因素。wu等唧利用荧光原位杂交法对早期卵巢癌中HER2表达的研究发现：17例浆液性癌中3例显示HER一2／neu的基因扩增，阳性率为18％，阳性病例中2例免疫组化阳性。10例子宫内膜样癌中只有1例表现为HER-2／neu基因扩增，该例标本免疫组化染色为强阳性。12例透明细胞癌，31例(17例黏液性，7例浆液性，7例子宫内膜样)交界性肿瘤中均未检测到HER一2／neu的扩增，也未检测到HER2的过度表达。说明在早期卵巢癌中HER-2／neu的基因扩增并不频繁，仅6．7％。HER2的过度表达在卵巢癌病变发展中不是早期事件。

二、HER2在晚期卵巢癌中的表达

HER2在晚期卵巢癌中的表达及预后意义尚无一致意见。Ferrandina等q用免疫组化检测76例晚期卵巢癌(Ⅲc～IV)，发现HER2的阳性率为21％，认为HER2与临床病理特征及患者的生存率无关。Hogdall等1和Camilleri-Broet等21检测晚期卵巢癌中HER2的表达率较低，分别为13％和16％，但两项研究均提出HER2过度表达的患者预后差，HER2是卵巢癌的不良预后因子。
Lee等l报道晚期卵巢癌中HER2的表达率更低，102例Ⅲ一Ⅳ期卵巢癌中HER2的阳性表达率仅为4．9％。为了消除患者来源及小样本资料对HER2表达结果的影响，Riener等I141对2年内同种族的高加索卵巢癌患者进行了大规模研究。在361例lllb~lV期卵巢癌组织中，HER2的免疫组化阳性率仅为6．9％(25／361)。认为HER2的过度表达只与肿瘤分期有关，与淋巴转移，组织分级、残存瘤大小、治疗前m清CA125水平及患者年龄无相关性。因此提出，在晚期卵巢癌中HER2的过度表达少见，预后意义不大。

卵巢癌化疗前后HER2的表达

化疗对HER2表达的影响亦存在争议。Riener等嗍发现79例未达满意肿瘤细胞减灭术的患者中，一线化疗获完全缓解和部分缓解的有51例，其中无1例显示HER2过表达，而在22例化疗无缓解患者中3例HER2过表达，阳性率14％。提出HER2可能对未达满意肿瘤细胞减灭术患者的一线化疗结果有一定的预测价值。

Nijman等检测了20例上皮性卵巢癌，铂类化疗前HER2的阳性表达率为25％，化疗后HER2的表达率增加，但无统计学意义。与之相反，Meden等研究发现铂类化疗后复发的卵巢癌HER2的阳性表达率明显升高。

为了验证卵巢癌化疗前后HER2的变化，Peethambaram等旧做了进一步研究。43例(浆液性34例，子宫内膜样3例，其他6例；分期I一Ⅳ分别为2，3，34和4例)卵巢癌初次诊断时HER2的阳性表达率为23％。术后31例接受了紫杉醇加卡铂化疗，12例接受环磷酰胺加铂类化疗。化疗后HER2的阳性表达率上升至9．3％，其中，只有3例显示HER2蛋白的强表达，认为化疗前后HER2的表达无显著差异。

赫赛汀在卵巢癌化疗中的应用

由于HER2与癌症的发生、治疗、预后有密切关系，HER2已成为免疫治疗的靶点。免疫治疗主要采用针对HER2多肽的内源性单克隆抗体和以赫赛汀为代表的外源性单克隆抗体。赫赛汀是HER2蛋白的人源性单克隆抗体，可以与HER2特异性结合，阻断配体介导的细胞信号传导，影响上皮细胞生长。1998年9月赫赛汀被美国食品与药品管理局正式批准用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。随着赫赛汀在乳腺癌领域的发展，赫赛汀在卵巢癌中的应用正成为研究的热点。

赫赛汀是否适合卵巢癌的化疗，适合哪种类型的卵巢癌化疗尚无明确结论。Mauricio等和lngegerd等证实赫赛汀能明显抑制体外卵巢癌细胞系的生长。Abuharbeid刀在对SKOV一3卵巢癌细胞系的研究中发现，赫赛汀不仅不能降低反而会增加卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性。Longva等蜘提出赫赛汀确实有抑制卵巢癌细胞生长的作用，但其对细胞增殖的抑制作用并非通过对HER2的降调节实现。

美国妇科肿瘤学组对赫赛汀用于人类卵巢癌化疗的研究已进入Ⅱ期临床试验阶段，目的主要评价赫赛汀单剂化疗用于复发型或持续型卵巢癌的疗效。筛选HER2免疫组化过度表达的患者(95／837，阳性率11．4％)，第1周：赫赛汀4mg／kg加生理盐水250mL，静脉滴注1次(>9Omin)。第2周起每周1次：赫赛汀2mg／kg加生理盐水250mL，静脉滴注(>90min)。若无病情进展和化疗毒性增加，可继续不定期治疗。若病情进展，可将剂量增至每周4mg／kg。在试验过程中患者仅表现出轻度化疗反应，未出现治疗相关的死亡，也无宿主抗赫赛汀的抗体产生。

治疗平均持续时间为8(2-104)周，疾病平均无进展间隔时间为2月，总有效率7．3％。另有两组赫赛汀的联合化疗试验正在进行中，化疗方案为赫赛汀加紫杉醇加卡铂周疗。一组试验针对初诊的晚期上皮性卵巢癌，另一组针对铂类敏感的复发型上皮性卵巢癌。试验要求患者均为HER2过度表达，由于符合条件的病例数太少，因此赫赛汀的化疗疗效及对生存率的影响尚不可知。期待如乳腺癌一样，赫赛汀能在卵巢癌中发挥其巨大的化疗潜能。