通络生骨胶囊治疗股骨头坏死的Ⅲ期临床试验
简介：
【摘要】目的：评价通络生骨胶囊治疗股骨头坏死的疗效及安全性。方法：采用随机双盲、双模拟、阳性药对照的多中心研究方法， 共治疗股骨头坏死患者428例，其中治疗组320例，对照组108例。结果：通络生骨胶 ...
【摘要】目的：评价通络生骨胶囊治疗股骨头坏死的疗效及安全性。方法：采用随机双盲、双模拟、阳性药对照的多中心研究方法， 共治疗股骨头坏死患者428例，其中治疗组320例，对照组108例。结果：通络生骨胶囊对股骨头坏死的临床症状体征总有效率为79.06%；对照组健骨生丸则为71.30%，两组比较无显著差异。X线片改变，通络生骨胶囊组71.23%有死骨吸收，其中43.84%为明显吸收，而对照组55.45%有死骨吸收，其中32.6%为明显吸收；通络生骨胶囊组67.12%有新骨形成，其中31.85%为明显成骨，而对照组51.49%有新骨形成，其中25.74%为明显成骨。两组差异有显著性意义（P<0.05）。两组药物的不良事件发生率均很低。结论：通络生骨胶囊治疗股骨头坏死是有效和安全的。
【关键词】 通络生骨胶囊；股骨头坏死；Ⅲ期临床试验；中药疗法
通络生骨胶囊是广州中医药大学袁浩教授在挖掘民间用药经验的基础上结合多年的临床实践筛选出来的治疗股骨头缺血性坏死的有效方药。具有补肾健骨、活血化癖、消肿止痛的功效。2002年3月至2003年12月在国内六家三甲医院进行了期临床试验。
1 资料与方法
1.1 一般资抖
共入组病例428例，治疗组320例，其中男性180例，女性140，平均年龄45.4±12.3岁， 病程3.27±3.89年，症状体征得分14.14±4.23分；对照组108例，其中男性61，女性47例，平均年龄46.3±12.0岁，病程3.79±4.25年，症状体征得分14.25±4.27分。两组的性别、年龄、病程和病情等一般资料经统计学处理无明显差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 病例选择
1.2.1 诊断标准 参照卫生部1997年发布的《中药新药临床研究指导原则》第三辑。
1.2.2 诊断标准 股骨头缺血性坏死：（1）早期有跛破行，骸、膝酸痛，僵硬感，活动时痛，休息后好转。（2）髋部活动受限，最早为旋转受限，以后涉及屈曲，外展和内收，患肢肌肉萎缩。（3）后期呈屈曲内收畸形。（4）X线片示骨坏死改变。
1.2.3 中医辩证 筋脉瘀滞证：局部疼痛，活动受限，跋行，舌质偏红或有瘀斑，舌苔薄黄、脉弦。
1.2.4 分期标准 参考国际骨循环研究会（ARCO）1992年骨坏死的国际分期标准。
Ⅰ期：X期线呈阴性，但骨扫描阳性或MRI呈阳性。Ⅱ期：X线片异常，显示股骨头密度不均或有囊性变，无塌陷。Ⅲ期：X线显示股骨头塌陷。Ⅳ期：X线显示股骨头关节间隙变窄，骨赘形成。
1.2.5 纳入标准（1）受试者签署知情同意书。（2）年龄18~65岁，男女不限。（3）符合本病诊断标准及中医辨证者。（4）X线表现为Ⅱ期和Ⅲ期者，原则上不包括 外伤所致的股骨头坏死者。
1.2.6 排除标准 （1）年龄<18或>65岁、妊娠或哺乳期妇女、过敏体质者或对本药过敏者。（2）一过性滑膜炎、股骨头骨髓滑脱症、骨结核、骨肿瘤、色素沉着绒毛结节滑膜炎、骨性关节炎等症患者。（3）合并心、脑血管等疾病、精神病患者，肝肾功能检查异常者。（4）X线表现属Ⅰ工期和Ⅳ期者。（5）未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
1.2.7 临床证候计分方法如下表 1。
1.3 治疗方法
采用随机双盲、双模拟、阳性药对照、多中心的临床试验，治疗药为胶囊，对照药为蜜丸，按照双盲双模拟要求分别准备两种药物的模拟剂。用于药品随机编盲的随机数字表由解放军总医院统计学专业人员提供，利用软件模拟产生，按试验中心分层分段进行随机。
治疗组：通络生骨胶囊，每次4粒，0.5g/粒；健骨生丸模拟剂，每次1袋，4.5g/袋。对照组：健骨生丸，每次1袋，4.5g/袋；通络生骨胶囊模拟剂，每次4粒，0.5g/粒。用药方法：受试者接受3个月的试验药或对照药治疗。均为口服，每日3次，每次胶囊4粒，蜜丸1袋，温水送服。在临床试验期间，对股骨头坏死疗效有影响的药物都禁止使用，如丹参、川芍以及在其基础上的各种制剂（丹参滴丸、丹参片、川芎嗪）等。
两组患者均以同样方法及次数、强度辅助功能性锻炼。具体方法为：（1）患者做股四头肌自主收缩500次；（2）骸关节屈曲、外展、内收、内旋、外旋各100次。每次锻炼约30分钟，一天3次。受试病人要求扶拐和牵引，并避免负重和长距离行走。
1.4 观察指标
1.4.1 症状体征检查 根据国际上对股骨头坏死通用的观察指标Harris评分法，结合中医证候特点，观察患者局部疼痛、活动受限、跋行、腰膝酸软、肌肉萎缩和倦怠乏力，制定相应的症状体征积分表，并在每次随访时记录。
1.4.2 影像学检查 在试验前后进行常规X线检查。
1.4.3安全性指标 试验前后进行血、尿、便常规化验和心、肝、肾功能检查。同时记录不良反应情况。
1.5 疗效标准
1.5.1 临床症状体征疗效判定
（1）显效：症状体征积分治疗后上升70%以上。
（2）有效：症状体征积分治疗后上升30~69%。
（3）无效：症状体征积分治疗后上升未达30%。
1.5.2 X线疗效判定 在盲态下由一位专家对服药前后X线摄片进行对比观察，从死骨吸收和新骨形成两个方面对股骨头坏死修复征状进行综合性评价，用四个等级来分别衡量每种修复的程度：0级：表示无修复级；1级：表示轻度修复；2级：表示中度修复级表示明显修复。
2 结果
2.1 通络生骨胶众治疗股骨头坏死的临床应状体征疗效 见表2。
2.2 通络生骨胶囊治疗股骨头坏死的X线片评价
见表3，通络生骨胶囊对促进股骨头坏死患者死骨吸收和新骨形成疗效优于健骨生对照组。
2.3 安全性评价
2.3.1 不良事件 治疗组有4例胃肠道反应，1例皮肤搔痒；对照组有2例胃肠道反应。
2.3.2 实验室检验 治疗组有一例ATL升高，后复诊恢复正常；其余血、尿、便常规、肝肾功能和心电图检验均无异常。
3 讨论
股骨头坏死是骨科常见的疑难病症之一，常由创伤、饮酒、激素等引起，由于发病机理至今未明，临床上依然存在以下问题：（1）高危人群缺乏有效的预防手段；（2）早期患者缺乏有效治疗药物；（3）围手术期无辅助性治疗药物，手术疗效难以提高；（4）人工假体置换术治疗疗效良好，但费用昂贵且有其局限性。因此，在中医药宝库中挖掘治疗股骨头坏死的有效药物具有重要意义。
通络生骨胶囊是广州中医药大学袁浩教授结合多年的临床实践筛选出来的治疗股骨头缺血性坏死的有效方药，于2004年获得国家新药证书（国药证字第20040001号）。该方由单味药木豆叶组成，木豆叶为豆科植物木豆（Caianus canjan.Millsp）的干燥叶及嫩枝，分布于亚洲南部，我国海南、云南、四川、江苏、广东和广西等省有栽培，资源丰富。临床前实验研究表明该药具有活血化瘀、补肾健骨和消肿止痛的作用。中医基础理论认为股骨头缺血性坏死主要病机为：筋脉瘀滞，病久则肾虚骨枯。骨之气血痛久、筋脉瘀滞则骨失濡养，临床症见骸痛：“肾主骨”，“瘀不去则新不生”，瘀久则肾亏，肾亏则髓减骨枯，见跛行、下肢乏力甚至不能行走。通络生骨胶囊能活血化瘀，祛瘀生新，使骨中之脉络复通，股骨头得以精血之濡养；其补肾健骨以壮精髓，共奏通络生骨之效。该药经十余年的临床应用表明，对股骨头缺血性坏死早期患者有显著性疗效；对手术治疗的患者，该药辅助治疗可提高治疗效果及患者生存质量。
本次试验在总结Ⅱ临床研究的基础上，进行了样本扩大的Ⅲ期临床试验，依然采用随机双盲、双模拟、阳性药对照的多中心研究，共入组患者428例。患者性别、年龄、病程及病情相近，无统计差异，具有可比性。研究证：通络生骨胶囊对股骨头坏死的临床症状体征总有效率为79.06%；对照组健骨生则为71.30%，两组比较P>0.05，统计学上无明显差异。说明通络生骨胶囊和健骨生在改善临床症状体征方面都具有良好的效果。从X线改变来看，通络生骨胶囊组71.23%有死骨吸收，其中43.84%为明显吸收，而对照组55.45%有死骨吸收，其中32.67%为明显吸收；通络生骨胶囊67.12%有新骨形成，其中为31.85%明显成骨，而对照组51.49%有新骨形成，其中25.74%为明显成骨。两组差异有统计学意义（P<0.05）。股骨头坏死的修复主要表现在死骨吸收和新骨形成两个方面，虽然两组在临床症状体征改善方面没有差异，但从股骨头内在修复情况来分析通络生骨胶囊对股骨头坏死的修复作用要明显优于健骨生。在安全性方面，两组药物的不良事件发生率均很低，通络生骨胶囊组出现4例胃肠道反应，1例皮肤搔痒；健骨生组有2例胃肠道反应。通络生骨胶囊仅发现一例患者ALT升高（27升到134），后复诊恢复正常。综合临床症状体征、X线改变和安全性评价，本次Ⅲ期临床研究结果与Ⅱ期临床研究结果基础一致。研究结果显示通络生骨胶囊对治疗股骨头坏死是安全的和有效的。
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