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美国食品和药品监督管理局2011年5月23日批准Incivek(telaprevir)治疗有慢性丙型肝炎感染某些成年。Incivek被用于有或未接受基于干扰素药物治疗对其感染或对既往治疗反应不佳的患者。Incivek被批准用于聚乙二醇干扰素α和利巴韦林组成的干扰素治疗。
研究表明治疗用Incivek在大多数患者中可从48周缩短至24周。60%既往未治疗患者达到早期反应和只接受24周治疗(与标准治疗48周比较)。对这些患者持续病毒学反应为90%。当人们达到持续病毒学反应完成治疗后，这提示丙型肝炎感染已被治愈。持续病毒学反应可导致肝硬变和肝病合并症减低，肝癌的降低率(肝细胞癌)，和减低死亡率。
Incivek(telaprevir)片批准日期：2011年5月23日：公司：Vertex Pharmaceuticals Incorporated
处方资料重点
请参阅下文为INCIVEK的完整处方资料
适应证和用途
INCIVEK是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用于，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，对有代偿肝病成年患者中基因型1慢性丙型肝炎(CHC)的治疗，包括肝硬变，未治疗过患者或既往曾被基于干扰素治疗治疗过患者，包括既往零反应者(注：治疗期间丙型肝炎病毒负荷达到很小或无减低)，部分反应者，和复发者。(1)
（1）INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(5.7)
（2）既往零反应者的高比例(尤其是有肝硬变患者)未达到持续病毒学反应(SVR)和有telaprevir出现对用INCIVEK治疗伴耐药取代。(12.4, 14.3)
（3）对既往用包括INCIVEK或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案已治疗失败患者，INCIVEK疗效尚未确定。(12.4)
剂量和给药方法
（1）750 mg一天服用3次(间隔7-9小时)与食物(非低脂肪)。(2, 12.3, 17.4)
（2）对所有患者INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林二者给予共12周，接着反应-指导方案或12或36另外周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林依赖于病毒反应和既往反应状态。(2)
（3）对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量说明，参阅其相应处方资料。(2)
剂型和规格
375 mg片 (3)
禁忌证
（1）因为INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药，对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林所有禁忌证也应用。(4)
（2）妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠：因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和在男性其女性伴侣妊娠禁忌用telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(4, 5.1, 8.1, 17.1)
（3）与以下药物共同给药：
1）对清除高度依赖于CYP3A和升高血浆浓度是伴随严重和/或危及生命事件。(4)
2）强烈诱导CYP3A 可能导致脚底保留和丧失INCIVEK疗效。(4)
警告和注意事项
（1）妊娠：使用利巴韦林和Peg干扰素α：利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡；在女性患者和男性患者的女性伴侣中避免妊娠。初始治疗前患者必须有阴性妊娠检验，采用至少2种有效避孕方法，和每月进行妊娠检验。(5.1, 8.1)
（2）严重皮肤反应：严重皮肤反应包括药物皮疹有嗜酸粒细胞增多和全身症状和曾报道Stevens-Johnson综合征。对严重皮肤反应，应立即终止INCIVEK联合治疗的所有化合物。(5.2)
（3）皮疹：有轻至中度皮疹患者应监视进展。如皮疹进展和成为严重，应终止INCIVEK。(5.3)
（4）贫血：INCIVEK联合治疗前和期间定期监视血红蛋白。调整利巴韦林剂量；如需要终止INCIVEK。 (5.4)
不良反应
最常见对INCIVEK不良药物反应 (发生率用NCIVEK比对照至少较高5%)是皮疹，瘙痒，贫血，恶心，痔疮，腹泻，肛门直肠不适，味觉障碍，疲乏，呕吐，和肛门瘙痒。(6)
药物相互作用
INCIVEK治疗与其它药物联用共同给药可能改变其它药物的浓度和可能改变telaprevir浓度的其它药物。对药物-药物相互作用潜能治疗期间和前咨询完整处方资料。(4, 7, 12.3)
特殊人群中使用
（1）肝受损：尚未确定在有Child-Pugh评分大于或等于7(类型B和C)患者中安全性和疗效。(5.8, 8.6)
（2）共感染：尚未确定在HCV/HIV和HCV/HBV共感染患者中安全性和疗效。(8.8)
（3）儿童：尚未确定在儿童患者中安全性和疗效。(8.4)
（4）实体器官移植：尚未确定在进行实体器官移植患者中安全性和疗效。(8.9)
（5）可以得到利巴韦林妊娠注册。(8.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 慢性丙型肝炎
INCIVEK™ (telaprevir), 与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，是适用于治疗基因型1慢性丙型肝炎，有代偿肝病，包括肝硬变，未治疗过或既往曾用基于干扰素治疗，包括既往零反应者，部分反应者，和复发者成年患者[见临床研究(14.2和14.3)，包括这些名词的定义]。
当开始用INCIVEK治疗时应考虑以下几点：
（1）INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方[见警告和注意事项(5.7)]。
（2）既往零反应者的高比例(尤其是有肝硬变患者)不能达到持续病毒学反应(SVR)和telaprevir已出现对用INCIVEK治疗伴耐药取代联合治疗[见微生物学(12.4)和临床研究(14.3)]。
（3）尚未确定对治疗用治疗方案包括INCIVEK或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂既往治疗失败患者中INCIVEK的疗效[见微生物学(12.4)]。
2 剂量和给药方法
2.1 INCIVEK/Peg干扰素α/利巴韦林联合治疗
INCIVEK片的推荐剂量是750 mg(两375-mg片)每天3次(间隔7-9小时)与食物(非低脂肪)口服[见临床药理学(12.3)和患者咨询资料(17.4)]。对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量说明，参阅其相应处方资料。
治疗时间
用INCIVEK的推荐治疗时间是12周与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。在4和12周时应监测HCV-RNA水平以确定联合治疗时间和评估治疗无益性(表1和2)。
在4和12周时为评估指导治疗-反应合格性的目的(见表1)，要求一个“不可检测的” HCV-RNA结果；一个已确证的“可检测的但低于定量低限”HCV-RNA结果不应被认为等同于一个“不可检测的”HCV-RNA结果[见实验室检验(5.6)]。
未治疗过有肝硬变患者在4和12周时有不可检测的HCV-RNA的INCIVEK联合治疗，对从一个另36周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(合计48周)可能获益[见临床研究(14.2)]。
2.2 减低剂量
为预防治疗失败，INCIVEK的剂量必须不被减低或中断。对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的剂量调整请参考相应的处方资料[见警告和注意事项(5.7)]。
2.3 终止给药
患者有不适当病毒反应很可能未达到SVR，和可能发生治疗-出现耐药性取代[见微生物学(12.4)]。所有患者有(1) 在治疗第4或12周时HCV-RNA水平大于或等于1000 IU/mL；或(2) 在治疗第24周时确认可检测的HCV-RNA水平(见表2) 建议终止治疗。
如因任何理由聚乙二醇干扰素α或利巴韦林被终止，INCIVEK也必须被终止。
3 剂型和规格
每片含375 mg telaprevir。可得到紫色，薄膜包衣，胶囊形片在一侧凹有字符“V 375”片。
4 禁忌证
对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林禁忌证也应用于INCIVEK联合治疗。
以下情况禁忌INCIVEK联合治疗：
（1）妊娠妇女或可能成为妊娠妇女。当给予妊娠妇女利巴韦林可能致胎儿危害. 如妊娠期间使用此药，或如当服用此药治疗时患者成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.1), 特殊人群中使用(8.1),和患者咨询资料(17.1)].
（2）男性其女性伴侣妊娠.
INCIVEK禁忌与高度依赖于CYP3A清除和升高血浆浓度是伴随严重和/或危及生命事件(治疗指数狭窄)药物联用。INCIVEK禁忌与强烈诱导CYP3A药物联用和因可能导致较低暴露和丧失INCIVEK疗效。表3中列出禁忌药物[还见药物相互作用(7)，表5和临床药理学(12.3), 表6和7].
5 警告和注意事项
5.1 妊娠：与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α使用
利巴韦林可能引起出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡。在女性患者和男性患者的女性伴侣中必须极小心避免妊娠。除非开始治疗前立即已得到报告妊娠检验阴性不应开始利巴韦林治疗。
因为INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，应用与这些药物的禁忌证和警告也应用于联合治疗。有生育能力女性患者和其男性伴侣以及男性患者及其女性伴侣治疗期间和所有治疗已结束6个月后必须用两种有效避孕方法。女性患者治疗期间和停止治疗后6个月期间应每月有妊娠检验。在女性患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠因在所有被暴露于利巴韦林动物品种中曾显示致畸胎和/或杀胚胎效应[见禁忌证(4), 特殊人群中使用(8.1),和患者咨询资料(17.1)]。还参阅利巴韦林处方资料。
女性患者
激素避孕药可继续使用但INCIVEK给药和INCIVEK停止后直至2周期间可能不可靠[见药物相互作用(7)]。在此时，有生育能力女性患者应使用两种有效非激素避孕方法。实例可能包括屏障法或宫内装置(IUDs) [还见特殊人群中使用：妊娠(8.1)和患者咨询资料(17.1)]。INCIVEK治疗完成后2周，再次适用作为节育的两种有效方法之一；但是，应遵循避孕特殊处方资料建议。
5.2 严重皮肤反应
低于1%接受INCIVEK联合治疗受试者报道严重皮肤反应，包括药疹有嗜酸粒细胞增多和全身症状(DRESS)和史-约综合征，重症多形性红斑(SJS)与之比较单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林没有。这些严重皮肤反应需要住院，和所有患者恢复。RESS的表现征象可能包括皮疹，发热，面部水肿，和累及内部器官的证据(如，肝炎，肾炎)。可能有嗜酸粒细胞增多或可能没有。SJS表现征象可能包括发热，目标病变，和粘膜糜烂或溃疡(如，结膜，唇)。
如发生严重皮肤反应，必须立即终止INCIVEK联合治疗的所有成分和患者应立即获得紧急救治。
5.3 皮疹
接受INCIVEK联合治疗在56%受试者中发生皮疹[见不良反应(6.1)]。4%的接受INCIVEK联合治疗受试者报道严重皮疹(如，全身皮疹或皮疹除SJS外有水疱或大疱或溃疡)与之比较单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林为低于1%。严重皮疹可能有突出湿疹组分。
有轻至中度皮疹患者应跟踪皮疹进展或全身症状的发展。如皮疹进展和成为严重或如发生全身症状，应终止INCIVEK。可能继续用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林。INCIVEK终止的7天
内如未观察到改善，应考虑顺序或同时中断或终止利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α。如医学上指示，应考虑较早中断或终止利巴韦林和聚乙二醇干扰素α。应监视患者直至皮疹已解决。必须不减低INCIVEK或重新开始如终止由于皮疹。皮疹的治疗用口服抗组织胺和/或局部皮质激素类可能缓解症状但尚未确定这些措施治疗皮疹的有效性。建议不应全身皮质激素类治疗皮疹[见药物相互作用(7)]。
5.4 贫血
用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗曾报道贫血。添加INCIVEK至聚乙二醇干扰素α和利巴韦林伴随另外减低血红蛋白浓度。接受INCIVEK联合治疗中36%受试者观察到血红蛋白值低于或等于10 g/dL，与之比较接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者为17%。接受INCIVEK联合治疗中14%受试者观察到血红蛋白值低于8.5 g/dL相比较接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林为5%受试者。
接受INCIVEK联合治疗受试者中，由于贫血4%终止INCIVEK，1%终止INCIVEK联合治疗，而32%进行利巴韦林剂量调整(减低，中断或终止)。单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗受试者中，由于贫血，有两例终止和12%进行利巴韦林剂量调整。
INCIVEK联合前和治疗期间至少每4周应监测血红蛋白。对贫血的处理应减低利巴韦林剂量(为减低剂量指导参考利巴韦林处方资料)。如利巴韦林减低剂量不适当，应考虑终止
INCIVEK。如对贫血的处理利巴韦林被永久终止，INCIVEK必须也永久终止。对利巴韦林利巴韦林剂量指导可能重新开始。The dose of INCIVEK剂量必须不减低和如INCIVEK终止必须不重新开始。
5.5 药物相互作用
见表3列出由于危及生命不良事件潜能或丧失对INCIVEK治疗作用潜能禁忌与INCIVEK使用[见禁忌证(4)]。为已确定和其它潜在重要药物-药物相互作用参阅表5 [见药物相互作用(7)]。
5.6 实验室检验
在4和12周时和如临床上指示时应监测HCV-RNA水平。建议治疗期间用一种灵敏实时RT-PCR分析监测HCV-RNA水平。分析应有HCV-RNA的定量限量等于或低于25 IU/mL和HCV-RNA检测限度接近10-15 IU/mL。为评估指导治疗-反应合格性的目的，需要一个“不可检测的”HCV-RNA 结果；一个确认“可检测但低于定量低限”HCV-RNA结果不应被认为等同于一个“不可检测的”HCV-RNA结果。
建议在2，4，8和12周或其后当临床上适宜时评价血液学 (包括白细胞分类计数)。建议如血液学评价一样频或当临床上指示时进行化学评价(电解质，血清肌酐，尿酸，肝酶，胆红素，和TSH)[见不良反应(6)]。参考对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料，包括妊娠检验要求。
5.7 一般
INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林二者处方。所以，开始用INCIVEK治疗前必须咨询聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。
没有基于HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗已失败患者再治疗的临床资料，也没有INCIVEK重复疗程的资料 [见微生物学(12.4)]。
5.8 肝受损
对有中度或严重肝受损 (Child-PughB或C，评分大于或等于7)或患者有失代偿肝病患者建议不用INCIVEK。参考聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料必须与INCIVEK共同给药[见特殊人群中使用：肝受损 (8.6)]。
6 不良反应
在说明书气体节内更详细讨论以下不良反应：
（1）妊娠：与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α使用[见禁忌证(4), 警告和注意事项(5.1), 特殊人群中使用(8.1),和患者咨询资料(17.1)]
（2）严重皮肤反应/皮疹[见警告和注意事项(5.2和5.3)]
（3）贫血[见警告和注意事项(5.4)]
INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药。对其伴随不良反应参考相应处方资料。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
安全性评估是根据来自合并适当和对照良好临床试验资料包括1797例接受INCIVEK联合治疗和493例接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者。
严重不良药物反应发生在3%接受INCIVEK联合治疗受试者与之比较用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗受试者没有。用INCIVEK联合治疗受试者中最频繁严重不良事件是皮肤病(皮疹和/或瘙痒)和贫血[见警告和注意事项(5.2, 5.3,和5.4)]。 14%受试者由于不良药物反应终止INCIVEK。皮疹，贫血，疲乏，瘙痒，恶心，和呕吐是导致终止INCIVEK的最频繁不良药物反应。
INCIVEK是与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用给药。下表列出在INCIVEK-治疗受试者发生发生率至少5%大于单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者的不良药物反应(表4)。
选定不良药物反应的描述
皮疹
在对照临床试验中, 接受INCIVEK联合治疗受试者的56%报道皮疹事件(所有级别)和接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林受试者中为34%，大多数皮疹最常在头4周开始，但可能发生在INCIVEK联合治疗任何时间。INCIVEK给药完成或终止后皮疹改善; 但是, 皮疹完全解决可能需几周。
在6%受试者中皮疹事件导致单独INCIVEK的终止和在1%受试者中导致INCIVEK联合治疗的终止。
对严重皮肤反应和严重皮疹，见警告和注意事项(5.2和5.3)。
贫血
在对照临床试验中，用INCIVEK联合治疗相比较单独聚乙二醇干扰素α和利巴韦林，贫血的总发生率和严重性增加。用INCIVEK联合治疗贫血不良事件发生率为36%相比单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林为17%。血红蛋白水平减低发生在治疗头4周期间，INCIVEK给药结束时达到最低值。INCIVEK给药完成后血红蛋白值逐渐返回至用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林观察水平[见警告和注意事项(5.4)]。
肛门直肠征象和症状
在对照临床试验中，用INCIVEK联合治疗受试者29%经受肛门直肠不良事件，与之比较单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗受试者为7%。这些事件的大多数(如，痔疮，肛门直肠不适，和瘙痒，和直肠烧灼感)严重程度为轻至中度；低于1%导致治疗终止和所有在INCIVEK给药期间或后解决。
实验室异常
血白细胞：用聚乙二醇干扰素α治疗伴随白血细胞总数，中性粒细胞绝对数，和淋巴细胞绝对数均值减低。INCIVEK-治疗受试者有淋巴细胞计数减低更多至499/立方毫米或更低(15%相比较5%)。白细胞总计数减低至1,499/立方毫米或更低是有可比性(8%相比5%)。单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗受试者中中性粒细胞绝对计数减低至749/立方毫米或更低的发生率为15%相比较用INCIVEK联合治疗受试者中为12%。
血小板：用聚乙二醇干扰素α治疗伴随平均血小板计数减低。用INCIVEK联合治疗患者有更多所有级别血小板均数值减低：47%与之比较用单独聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗为36%。INCIVEK联合治疗受试者3% 有减低至49,999/立方毫米或更低，与之比较单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林-治疗为1%。
胆红素：41%的INCIVEK-治疗受试者相比28%的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林-治疗受试者有所有级别胆红素水平升高；有大于或等于2.6 × ULN升高分别为4%和2%受试者。胆红素水平增加在INCIVEK给药的头1至2周时增加最陡，稳定化而12和16周间是在基线时水平。
尿酸：INCIVEK联合治疗期间，73%受试者有尿酸水平升高相比较单独用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗受试者为29%。尿酸水平从基线偏移至大于或等于12.1 mg/dL用INCIVEK治疗受试者中(7%)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(1%)比较也较频。低于1%受试者有痛风/痛风性关节炎临床事件；没有严重和无导致治疗终止。
7 药物相互作用
7.1 INCIVEK影响其它药物的潜能
INCIVEK是一种CYP3A的抑制剂。INCIVEK与主要被CYP3A代谢药物的共同给药可能导致这类药物血浆浓度增加，可能增加或延长其治疗效应和不良反应(见表5)。INCIVEK还是一种Pgp的抑制剂。INCIVEK 与P-gp转运底物药物的共同给药可能导致这类药物血浆浓度增加，可能增加或延长其治疗效应和不良反应(见表5)。INCIVEK 治疗期间如调整同时药物剂量，在INCIVEK给药完成后应重新调整这些药物。
7.2 其他药物影响INCIVEK的潜能
INCIVEK是一种CYP3A和P-gp的底物；所以，诱导CYP3A和/或P-gp的药物可能减低INCIVEK血浆浓度和减低INCIVEK的治疗效应。INCIVEK与抑制CYP3A和/或P-gp药物的共同给药可能增 INCIVEK血浆浓度。
7.3 已确定和其他潜在重要药物相互作用
表5 提供用INCIVEK的INCIVEK或同时药物浓度的影响。这些建议是根据或药物相互作用研究(用*表示)或预计相互作用由于期望相互作用的大小和对严重不良事件或丧失疗效潜能。
除了表5中已包括药物外，INCIVEK和在临床研究中下列药物间相互作用被评价和无需对任一药物调整剂量 [见临床药理学(12.3)]：埃索美拉唑[esomeprozole]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
因为INCIVEK必须与利巴韦林和peg干扰素α联用，对这些药物应用的禁忌证和警告也应用于联合治疗。必须极小心避免妊娠在女性患者中和男性患者的女性伴侣。
INCIVEK/Peg干扰素α/利巴韦林联合治疗妊娠
类别X: 动物研究已显示利巴韦林引起出生缺陷和/或胎儿死亡而聚乙二醇干扰素α是堕胎药[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。见利巴韦林处方资料。在所有暴露于利巴韦林动物品种中已证实显著致畸胎和/或杀胚胎作用；和所以在妊娠妇女和男性的妊娠妇女伴侣利巴韦林使被禁忌的[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)和利巴韦林处方资料]。干扰素在动物中有堕胎作用和应被假设在人中有堕胎潜能(见聚乙二醇干扰素α处方资料)。
女性患者和男性患者的女性伴侣当服用此联用时必须极其小心避免妊娠。有生育能力妇女和其男性伴侣不应接受利巴韦林除非用利巴韦林治疗期间和治疗后共6个月她(他)用有效避孕(两种可靠形式)。当妇女服用INCIVEK时全身激素避孕药可能不那么有效。所以，在妇女用INCIVEK治疗期间和同时利巴韦林应使用两种可供选择的有效避孕方法，包括子宫内装置和屏障法[见警告和注意事项(5.1)]。
已建立一种利巴韦林妊娠注册以求女性患者和男性患者女性伴侣暴露于利巴韦林治疗期间和停止治疗后6个月监视母体-胎儿妊娠结局。鼓励卫生保健提供者和患者报道这种病例通过电话1-800-593-2214。
INCIVEK(telaprevir)片
妊娠类别B：在小鼠和大鼠中单独Telaprevir处理不导致对胎鼠危害。最高受试剂量产生暴露分别等于人中在推荐临床剂量时暴露的1.84-和0.60-倍。在大鼠中单独Telaprevir处理对生育力参数有影响。在无观察到对睾丸毒性不良效应水平(NOAEL)被确定在暴露在推荐临床剂量时人暴露的0.17-倍。在一项大鼠生育力研究中在暴露为推荐临床剂量时人暴露的0.30-倍时，观察到对精子潜在效应(如，减低运动精子%和增加非运动精子计数)。对生育力另外效应包括植入前丢失小百分率的增加，有不能生存胚胎母兽百分率和每窝无生存能力胚胎及附件的百分率。这些效应很可能与雄性睾丸毒性有关联，但不能除外雌性的贡献。所以，但是，在妊娠妇女无适当和对照良好的研究。
在所有暴露于利巴韦林动物品种中已证实显著致畸胎和/或杀胚胎作用。在女性患者中和男性患者的女性伴侣—二者治疗期间和所有治疗完成后6个月必须极小心避免妊娠。除非女性患者开始治疗前立即有阴性妊娠检验不应开始INCIVEK联合治疗。INCIVEK联合治疗期间和所有治疗已结束后6个月应每月妊娠检验[见禁忌证(4)和患者咨询资料(17.1)]。建议在非妊娠女性伴侣INCIVEK联合治疗前，INCIVEK联合治疗期间每个月，和利巴韦林治疗已结束后6个月妊娠检验。
激素避孕药可继续使用但INCIVEK给药和INCIVEK停止后直至2周期间可能不可靠[见药物相互作用(7)]。在此时有生育能力女性患者应使用2种有效非-激素方法避孕。实例可能包括屏障法或宫内装置IUDs[还见警告和注意事项(5.1)和患者咨询资料(17.1)]。还查阅利巴韦林处方资料。
INCIVEK治疗完成后2周，激素避孕药再次适宜作为2种要求有效生育控制方法之一；但是，建议应遵循避孕专门处方资料。还参考利巴韦林处方资料。
8.3 哺乳母亲
不知道telaprevir是否排泄至人乳汁。当给予哺乳大鼠时，乳汁telaprevir的水平比较血浆观察水平更高。大鼠子代在子宫内暴露于telaprevir出生时对体重无影响。但是，当通过telaprevir-处理母兽乳汁喂养，幼崽体重增量低于对照母兽乳汁喂养幼崽。断奶后，从telaprevir-处理和对照母兽大鼠幼崽体重增量相似。因为哺乳婴儿潜在不良反应，开始治疗前必须终止哺乳。还见利巴韦林处方资料。
8.4 儿童使用
尚未确定INCIVEK在儿童患者中的安全性，疗效和药代动力学图形。
8.5 老年人使用
INCIVEK的临床研究没有包括足够数目年龄65和以上以确定他们是否与较年轻患者反应不同。一般说来，在老年患者反映减低肝功能和同时疾病或其他药物治疗频数较大[见临床药理学(12.3)]，应谨慎对待给药和监视INCIVEK。
8.6 肝受损
建议有中度或严重肝受损患者(Child-Pugh B或C，评分大于或等于7)不使用INCIVEK，因为在有中度或严重肝受损HCV-感染患者中关于使用INCIVEK无药代动力学或安全性资料可供利用，和尚未确定适宜剂量[见警告和注意事项(5.8)和临床药理学(12.3)]。对有轻度肝受损患者(Child-Pugh A, 评分5-6)无需调整INCIVEK剂量。还参考必须与INCIVEK共同给药的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。
8.7 肾受损
在有轻度，中度或严重肾受损HCV-感染患者中无需调整INCIVEK剂量。未曾在有CrCl低于或等于50 mL/min的HCV-感染患者研究INCIVEK。单剂量750 mg给予有严重肾受损(CrCl低于30 mL/min)HCV-阴性受试者后评估telaprevir的药代动力学。未曾在有终末肾病(ESRD)或在血液透析患者中研究INCIVEK[见临床药理学(12.3)]。还参考必须与INCIVEK共同给药的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。
8.8 共感染
尚未确定in有HCV/HIV或HCV/HBV共-感染患者中INCIVEK的安全性和疗效[见药物相互作用(7)].
8.9 实体器官移植
尚未确定在实体器官移植患者中INCIVEK的安全性和疗效[见药物相互作用(7)].
10 药物过量
在健康受试者中单独用INCIVEK给予的最高记录剂量是1875 mg每8小时共4天。在该研究中，用1875 mg q8h方案比较用750 mg q8h方案更频繁报道以下常见不良事件：恶心，头痛，腹泻，食欲减低，味觉障碍，和呕吐。用INCIVEK过量无可供利用的专门抗毒药。用INCIVEK过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象和患者临床状态的观察。在过量事件中，有理由应用标准支持措施，例如从胃肠道去除未吸收物质，应用临床监视(包括获得心电图)，和需要时开始支持治疗。不知道telaprevir是否通过腹膜内或血液可透析。
11 一般描述
INCIVEK(telaprevir)是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂。对telaprevirIUPAC名是(1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-({(2S)-2-cyclohexyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]acetyl}
amino)-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan-3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。分子式为
C36H53N7O6和分子量为679.85。Telaprevir有以下结构式：
Telaprevir物质是一种白至淡白色粉有水中溶解度0.0047 mg/mL。Telaprevir相互转换为一种R-非对映体, VRT-127394，是血浆中主要代谢物和效力比telaprevir较弱接近30-倍。可得到为口服给药INCIVEK紫色，胶囊-形，膜衣片含375 mg telaprevir。每片含无活性成分胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，D&C红No. 40，磷酸氢钙(无水)，FD&C蓝No. 2，醋酸琥珀羟丙甲纤维素，微晶纤维素，聚乙二醇, 聚乙烯醇, 十二烷基硫酸钠，硬脂富马酸钠，滑石粉，和二氧化钛。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Telaprevir是一种对丙型肝炎病毒的直接-作用抗病毒药(DAA)[见微生物学(12.4)]。
12.2 药效动力学
ECG 评价
在一项双盲，双模拟，随机化，安慰剂-，和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉彻底QT研究在44例受试者中评价telaprevir 750和1875 mg对QTc间隔的影响。在研究中用显示检测小效应能力，根据Fridericia校正方法(QTcF)单-侧95%可信区间的上限对最大安慰剂调整的，基线-校正的QTc是低于管理关注的阈值10 ms。剂量1875 mg是适宜代表高暴露临床方案。
12.3 药代动力学
The 的在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价telaprevir的药代动力学性质。在未治疗过基因型1慢性丙型肝炎受试者中多次给予telaprevir(750 mg q8h)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用后，均数(SD) Cmax为3510 (1280) ng/mL，Cmin为2030 (930) ng/mL，和AUC8h为22,300(8650) ng•hr/mL。
吸收和生物利用度
Telaprevir是口服可利用，大多数可能在小肠吸收，没有接触吸收的证据。单次给予telaprevir后一般在4至5小时后达到血浆峰浓度。用人Caco-2细胞进行体外研究表明telaprevir是P-糖蛋白(P-gp)的底物。聚乙二醇干扰素α和利巴韦林共同给药时比单独给予telaprevir后暴露于telaprevir较高。.
食物对口服吸收的影响
当telaprevir与标准脂肪餐含533 kcal和21 g脂肪)给予时当与空腹条件下给予telaprevir比较时对telaprevir的全身暴露(AUC)增加237%。此外，餐的类型显著影响telaprevir暴露。相对于空腹，当telaprevir与低-脂肪餐(249 kcal, 3.6 g脂肪)和高脂肪餐(928 kcal, 56 g脂肪)给药时, 对telaprevir全身暴露(AUC)增加分别接近117%和330%。在3期试验中，含接近20克脂肪餐或便餐完成30分钟内给予INCIVEK剂量。所以，INCIVEK总应与食物(非低脂肪)服用。
分布
在体外，在0.1 μM(68 ng/mL)至20 μM(13600 ng/mL)浓度范围内，telaprevir是接近59%至76%结合至血浆蛋白。Telaprevir主要结合至α1-酸性糖蛋白和白蛋白而结合是浓度依赖性，随telaprevir浓度增加而减低. 口服给药后，典型的表观分布容积(Vd/F)估算为252 L，有个体间变异性72%。
代谢
Telaprevir在肝脏中被广泛代谢，涉及水解，氧化，和还原。在粪，血浆，和尿中检测到多个代谢物。重复口服给药后，telaprevir的R-非对映体(活性低30-倍)，吡嗪酸，和发现
在telaprevir的α-酮酰胺键处进行还原(无活性)代谢物是telaprevir的主要代谢物。用重组人细胞色素P450(CYP)同工型体外研究表明CYP3A4是负责telaprevir代谢的主要CYP同工型。但是，telaprevir的多次给药后非-CYP介导代谢很可能起作用。
消除
在健康受试者中单次口服给予750 mg剂量14C-telaprevir后，给药后96小时内在粪，尿和呼出气体中回收90%的总放射性。给予放射活性剂量的中位回收率：在粪中为接近82%, 呼出空气中9%和尿中1%。在粪中未变化的14C-telaprevir和telaprevir的R-非对映体趋向于总放射性回收的的贡献分别是31.9%和18.8%。口服给药后，表观总清除率(Cl/F)估算为32.4 L/h，有个体间变异性27.2%。单-剂量口服给予telaprevir 750 mg后典型地平均消除半衰期范围从约4.0至4.7小时。在稳态时，有效半衰期约为9至11小时。
特殊人群
肝受损
在HCV-阴性受试者中，有中度肝受损(Child-Pugh类别B)与健康受试者比较稳态telaprevir暴露减低46%。在HCV-感染受试者有中度或严重肝受损尚未确定INCIVEK的适当剂量和所以在这些人群中不建议用INCIVEK。
在HCV-阴性受试者有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)与健康受试者比较稳态telaprevir暴露减低15%。当给予有轻度肝受损受试者时无需调整INCIVEK剂量。在既往治疗过有代偿肝病受试者和用INCIVEK与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用治疗，有肝硬变受试者与无肝硬变受试者比较有相似PK参数。
肾受损
单剂量750 mg给予有严重肾受损(CrCl低于30 mL/min)HCV-阴性受试者后，telaprevir的最小平方均数Cmax和AUCinf 与健康受试者比较分别增加3%和21%。
性别
用来自telaprevir临床试验群体药代动力学资料评价受试者性别对telaprevir药代动力学的影响。没有必要根据性别调整剂量。
种族
在HCV-感染受试者telaprevir的群体药代动力学分析表明种族对telaprevir暴露无明显影响
老年人使用
在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示被研究的年龄(范围19-70岁)内(35例受试者65岁和以上)，受试者年龄对telaprevir暴露没有临床上关联的影响。
儿童使用
在儿童患者中尚未评价INCIVEK的药代动力学。
药物相互作用
体外研究表明telaprevir是CYP3A4的底物和抑制剂及P-gp的底物和抑制剂。未观察到在体外CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6同工酶被telaprevir 的抑制作用。体外研究也提示telaprevir诱导CYP2C，CYP3A，或CYP1A的潜能低。所以，进行临床研究评价共同给药时可能影响telaprevir的药物或可能被telaprevir影响的药物(表6和7)。
12.4 微生物学
作用机制
Telaprevir是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂，蛋白酶是HCV编码多蛋白[polyprotein]水解断裂所需，蛋白水解断裂成为成熟型NS4A，NS4B，NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可少的。在一个生物化学分析中，telaprevir抑制重组HCV NS3蛋白酶结构区的蛋白水解活性，其IC50值为10 nM。
在细胞培养中抗病毒活性
在一个HCV亚型1b复制子分析中，telaprevir在一个2-天细胞培养分析中对野生型HCVE的C50值为354 nM，和在一个亚型1a传染性病毒分析中，在一个5-天细胞培养分析中EC50值为280 nM。在生化酶学分析中，telaprevir对基因型2，3a，和4a的中位IC50值分别是16 nM(范围6-32 nM；n=5)，40 nM(范围39-88 nM；n=5)，和130 nM (n=1)，与之比较对基因型1a中位IC50值20 nM(范围16-23；n=2)和对基因型1b为20 nM(范围13-33；n=4)。存在40%人血清减低telaprevir的抗-HCV活性接近10-倍。Telaprevir与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在HCV复制子[replicon]细胞中在减低HCV-RNA水平中无拮抗作用的证据。
耐药性在细胞培养中
在细胞培养中曾选择有减低对telaprevir易感性复制子HCV基因型1b和特征是对telaprevir基因型和表型耐药性。此外，在生化和HCV基因型1b复制子两种分析中用定点突变[site-directed mutants]和来自telaprevir 2期临床试验分离株重组NS3/4A评价对telaprevir的耐药性。变异体[Variants]V36A/M，T54A/S，R155K/T，A156S，R155T+D168N，和V36A+T54A赋予减低对telaprevir易感性3-至25-倍；和A156V/T变异体和V36M/A+R155K/T和T54S/A+A156S/T双变异体赋予大于62-倍减低对telaprevir易感性。在蛋白水解断裂位点处未观察到氨基酸取代。
在临床研究
在一项来自对照3期临床试验未达到SVR(用-治疗病毒学失败或复发)受试者的合并分析中，确定用INCIVEK治疗频繁地出现NS3氨基酸取代V36M/A/L，T54A/S，R155K/T，和A156S/T(表8)。接近所有这些取代在细胞培养或生化分析中已显示减低telaprevir抗-HCV活性。INCIVEK-治疗未达到SVR受试者中未观察到治疗-出现取代在NS3解螺旋酶[helicase]结构区或HCV基因组的NS4A编码区明显证据。
来自未达到SVR受试者的大多数分离株出现Telaprevir治疗出现耐药性取代(表8)：几乎100%T/PR的12周期间失败受试者和在PR 12周后或复发失败受试者的大多数。
观察到HCV基因型1亚型-伴随INCIVEK治疗-出现氨基酸取代模式。有HCV基因型1a受试者主要有V36M和R155K或这些变异体的组合，而有HCV基因型1b受试者主要有V36A，T54A/S，和A156S/T变异体(表8)。用telaprevir治疗受试者中，有基因型1a受试者比有基因型1b用-治疗病毒学失败更频和在既往零反应者中更频[见临床研究(14)]。
伴耐药取代的持久性
治疗失败后曾观察到telaprevir-耐药NS3氨基酸取代的持久性。一份来自研究108，111，和C216合并255例未治疗过和既往治疗过受试者其中治疗期间已出现telaprevir-耐药变异体, 在研究结束时通过群体测序(随访范围2-70周，中位45周)103例(40%)有可检测的耐药变异体和跨越三项研究变异体丧失结果相似。在合并研究中， 在亚型1a telaprevir-耐药取代46%和在亚型1b取代16%研究结束仍检测到：研究结束时检测到29%的V36，16%的T54，38%的 R155，14%的A156，和44%的V36M+R155K变异体。
在一项3年随访研究56例未治疗过和既往治疗-失败受试者用一种telaprevir方案未达到SVR在一项2期研究和治疗失败后有telaprevir-耐药变异体，通过群体测序在11%(6/56)受试者检测到变异体(中位随访25个月)。在24个月时在某些受试者中可检测到Telaprevir-耐药变异体V36L/M，T54S，和R155K(存在大于病毒群25%)。至36个月在所有受试者通过群体测序，V36M，T54A/S，和A156N/S/T变异体已下降低于检测水平。在36个月时，3%受试者有R155K变异体分离株用群体测序仍可检测到R155K变异体。
缺乏检测取代，根据基于群体分析不一定表明取代已下降至治疗前水平。不知道出现或的持久性可检测的INCIVEK伴耐药取代的长期影响。不能得到关于既往暴露至INCIVEK患者或既往用含-INCIVEK方案治疗失败中INCIVEK疗效的资料。
基线HCV取代/多态性对治疗反应的影响
进行一项研究108，111，和C216合并分析开拓(基于群体分析)基线NS3/4A氨基酸取代/多态性的检测和治疗结局间的关联。在HCV基因型1a-感染受试者经常观察到在NS3部位Q80(Q80K，Q80L，Q80R)基线多态性和已报道某些HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的活性减低，是不伴随INCIVEK疗效减低。
在组合临床试验中在基线时在5%(117/2217)可得到受试者样品中存在Telaprevir-伴耐药性取代(在位置V36, T54, R155或D168的取代)。鉴于有基线telaprevir耐药性取代小数量受试者，不能确定当在基线时存在这些取代对反应结局影响的结论。
交叉-耐药性
在临床试验中在INCIVEK-治疗未达到SVR受试者中检测到治疗-出现NS3氨基酸取代(取代位置在V36，T54，R155，A156或D168)已被证实减低boceprevir[2011年5月FDA批准先灵葆雅丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂]和其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗-HCV活性。尚未研究既往INCIVEK暴露或治疗失对boceprevir或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂疗效的影响。尚未确定INCIVEK对有暴露于NS3/4A蛋白酶抑制剂病史患者的疗效。
INCIVEK和干扰素，或INCIVEK和利巴韦林间预计没有交叉-耐药性。HCV复制子表达telaprevir-关联耐药性取代仍完全对干扰素-α和利巴韦林，以及其它有不同作用机制直接作用抗病毒药物敏感，例如NS5B聚合酶抑制剂.
12.5 药物基因组学
一个基因变异体接近编码干扰素-λ-3基因(IL28B rs12979860，一个C 至T变化)是对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林反应的强预测指标(PR)。在研究108中(未治疗过)的454/1088例受试者和在研究C216中(既往治疗过)527 /662例受试者按rs12979860基因分型[对试验描述见临床研究(14.2和14.3)]。in有CT和TT基因型受试者中与有CC基因型受试者比较SVR率倾向于较低，尤其是接受PR48未治疗过受试者中(表9)。未治疗过和既往治疗失败二者中，所有IL28B基因型受试者表现用含-INCIVEK方案有较高SVR率。这个回顾性子组分析的结果应谨慎观察因为样本大小小和子研究人群相对于总体试验人群潜在人口统计指标或临床特征的差别。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
INCIVEK /Peg干扰素α/利巴韦林联合治疗癌发生和突变发生
利巴韦林在几种在体外和体内试验中显示是遗传毒性。在一项6个月 p53+/-转基因小鼠研究或一项大鼠中2年致癌性研究显示利巴韦林不是致癌。见利巴韦林处方资料。
INCIVEK (telaprevir)片
在一项细菌致突变性试验中，体外哺乳动物染色体级别试验，或体内在小鼠中微核研究中未观察到遗传毒性的证据。未曾检验Telaprevir致癌性潜能
INCIVEK /Peg干扰素α利巴韦林联合治疗生育力受损
动物研究已显示利巴韦林引起雄性可逆性毒性而聚乙二醇干扰素α可能损伤雌性生育力。见对利巴韦林和peg干扰素α处方资料。
INCIVEK (telaprevir)片
在大鼠中单独Telaprevir治疗对生育力参数有影响。无观察到不良效应水平(NOAEL)对退行性睾丸毒性确定在暴露为在推荐临床剂量时人暴露的0.17-倍。在一项大鼠生育力研究中在暴露为在推荐临床剂量时人暴露的0.30-倍时观察到对精子潜在效应(如，减低运动精子%和增加非运动精子计数)。对生育力另外效应包括植入前丢失百分率，有无生存能力胚胎母兽的百分率和每窝无生存能力胚胎及附件的百分率的小增加。这些效应很可能伴随雄性大鼠睾丸毒性但是不能除外雌性的贡献。在犬中慢性毒性研究中未观察到退行性睾丸毒性。此外，接受telaprevir受试者中建议的睾丸毒性激素生物标志物的平均变化与安慰剂有可比性。
14 临床研究
14.1成年临床研究的描述
在有基因型1慢性丙型肝炎受试者中，在三项适当和对照良好临床试验：两项在未治疗过受试者和一项在既往治疗过受试者(复发者，部分反应者，和零反应者)评价INCIVEK的疗效和安全性。在这些研究中受试者有代偿肝病，可检测的HCV-RNA，和肝组织病理学与慢性丙型肝炎一致。在所有三项研究中，INCIVEK 被给予剂量750 mg每8小时；聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN-α-2a)剂量为180 μg/周，和利巴韦林(RBV)剂量为 1000 mg/day(受试者体重小于75 kg)或1200 mg/day(受试者体重大于或等于75 kg)。为使用高纯系统，临床试验期间用COBAS® TaqMan® HCV试验(版本2.0)测定血浆HCV-RNA值。分析的定量低限为25 IU/mL。在所有研究中持续病毒学反应[SVR]被定义为在计划的治疗结束后24周时HCV-RNA低于25 IU/mL。
14.2 未治疗过成年
研究108(ADVANCE)
研究108是一项随机化，双盲，平行组，安慰剂对照，在未治疗过受试者中进行试验(对HCV未接受既往治疗，包括干扰素或聚乙二醇干扰素单药治疗)。治疗的头8周给予INCIVEK(T8/PR方案)或治疗的头12周(T12/PR方案)与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24或48周。在4和12周时受试者有不可检测的HCV-RNA(延伸的迅速病毒学反应[eRVR])接受24周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗，而在4和12周时受试者没有不可检测的HCV-RNA(非eRVR)接受48周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗。对照方案(Pbo/PR48)有一种固定治疗期，头12周用telaprevir-匹配安慰剂和Peg-IFN-alfa-2a/RBV共48周。
1088例纳入受试者中位年龄49岁(范围：18至69)；59%受试者为男性；23%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；9%为黑人，11%为西班牙或拉丁美洲裔；77%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；15%有桥接纤维化；6%有肝硬变；59%有HCV基因型1a；和40%有HCV基因型1b。
表10 显示对T12/PR和Pbo/PR48组的反应率。
在T8/PR组中，总体SVR率为72%。eRVR率为57%和对eRVR受试者SVR率为87%。非eRVR受试者SVR率为52%。12周后在T8/PR组有16%比单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林更多受试者经受病毒学突破，与之比较在T12/PR组10%。
跨越按性别，年龄，种族，民族, 体重指数，HCV基因型子型，基线HCV-RNA(低于800,000，大于或等于800,000 IU/mL)，和纤维化程度子组对T12/PR组比Pbo/PR48组SVR率较高(绝对差别至少22%)。但是，有少量受试者被纳入某些关键子组。在T12/PR组中：
（1）21%受试者在基线时有肝硬变和在这些受试者总体SVR为62%(13/21)。有肝硬变受试者中，43% (9/21) 达到eRVR和其中78% (7/9)受试者达到SVR。
（2）26%受试者为黑人/非洲美国人。黑人/非洲美国人受试者中总体SVR为62%(16/26)。这些受试者中，31% (8/26)达到eRVR和其中89%(8/9)达到SVR。
研究111(ILLUMINATE)
研究111是在未治疗过受试者进行的一项随机化，开放试验试验。研究被设计在用INCIVEK治疗共12周受试者中达到eRVR与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24周(T12/PR24方案)或48周(T12/PR48方案) 比较SVR率。
540例纳入受试者中位年龄51岁(范围：19至70)；60%是男性；32%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；14%为黑人；10%为西班牙或拉丁美洲裔；82%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；16%有桥接纤维化；11%有肝硬变；72%有HCV基因型1a；和27%有HCV基因型1b。
对所有纳入试验受试者SVR率为74%。总共352例(65%)受试者达到eRVR和322(60%)受试者被随机化至24 周(T12/PR24，n=162)或48周(T12/PR48，n=160)治疗。SVR率是相似分别为92%(T12/PR24)和90%(T12/PR48)。再次，少量受试者被纳入在某些关键子组中：
（1）在基线时61例(11%)受试者有肝硬变。有肝硬变受试者中，30例(49%)达到eRVR：18例被随机化至T12/PR24和12例至T12/PR48。对T12/PR24组SVR率为67%(12/18)和对T12/PR48组为92% (11/12)。
（2）黑人/非洲美国人组成研究受试者的14%(73/540)。34例(47%)黑人/非洲美国受试者达到eRVR和被随机化至T12/PR24或T12/PR48。相应的SVR率为88%(15/17)和对高加索人为94%(16/17)与之比较93%(246/265)。
14.3 既往治疗过成年
研究C216 (REALIZE)
研究C216是一项随机化，双盲，安慰剂对照，在用既往治疗用Peg-IFNα-2a/RBV或Peg-IFN-α-2b/RBV未达到SVR受试者中进行试验。研究纳入既往复发者(受试者用一种基于聚乙二醇化干扰素方案治疗结束时不可检测的HCV-RNA，但24周的治疗随访内可检测到HCV RNA)和既往无-反应者(既往至少12周治疗疗程期间或结束时没有不可检测的HCV-RNA水平的受试者)。无反应者人群包括2个子组：既往部分反应者 (在12周时 HCV-RNA的减低大于或等于2-log10，但用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗结束时没有达到不可检测的HCV RNA)和既往零反应者(既往用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗在12周时HCV-RNA的减低小于2-log10)。
受试者以2:2:1比例被随机化至两个INCIVEK联合治疗组之一(有和无一种Peg-IFN-α-2a/RBV导入)或一个对照组。T12/PR48组接受INCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周(无引导)，接着安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共4 周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。T12(DS)/PR48组有用安慰剂引导(INCIVEK延迟开始)和Peg-IFN-α-2a/RBV共4周，接着NCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。Pbo/PR48组接受安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共16周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。
662例纳入受试者有中位年龄51岁(范围：21至70)；70%受试者为男性；26%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；5%为黑人；11%为西班牙或拉丁美洲裔；89%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；22%有桥接纤维化；26%有肝硬变；54% 有HCV基因型1a，和46%有HCV基因型1b。零和部分反应者比复发者有较高基线HCV-RNA水平和更晚期肝病(肝硬变)；跨越这些人群其它特征相似。
引导和立即开始方案产生可比拟SVR和无SVR率，所以来自这量组数据被合并(表11).
既往复发者中，76%(218/286)达到延伸的迅速病毒学反应[eRVR]和of those 95% (208/218)达到持续病毒学反应[SVR]。在早期，剂量发现临床试验，78%(52/67)既往复发者达到eRVR和用24周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗(T12/PR24)；其中94% (49/52)受试者达到SVR。
对研究者所有人群(既往复发者，既往部分反应者，和既往零反应者)，对T12/PR组相比Pbo/PR48组跨越按性别，年龄，种族，体重指数，HCV基因型子型，基线HCV-RNA水平，和肝纤维化程度子组SVR率较高。
在基线时INCIVEK-治疗受试者的23%有肝硬变。肝硬变受试者中接受INCIVEK联合治疗与Pbo/PR48比较SVR率为：对既往复发者为87% (48/55)比较13% (2/15)，对既往部分反应者为34% (11/32)比较20% (1/5)，和对既往零反应者为14% (7/50)比较10% (1/10)。
接受INCIVEK联合治疗，经受治疗受试者的4%(19/530)为黑人/非洲美国人；对这些受试者的SVR率为63% (12/19)与之比较对高加索人为65% (328/503)。
16 如何供应/贮存和处置
INCIVEKTM (telaprevir)是以紫色薄膜包衣胶囊形片含375 mg telaprevir供应。每片在一侧凹有字符“V 375”和被包装如下：
28-天包装含4个每周纸盒各有7片泡条(6胶囊片每泡条) NDC 51167-100-01 瓶含168片 NDC 51167-100-02
贮存在25ºC(77ºF)；外出允许至15-30ºC(59-86ºF)[见USP控制室温]。一旦瓶被打开在28天使用。保持瓶紧密关闭。 | 
