利鲁唑片属苯噻唑类化合物，l996年作为谷氨酸释放抑制剂被用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)。国外许多实验室从整体、离体和分子水平探讨了利鲁唑在麻醉、神经保护、抗惊厥、抗抑郁、镇痛和抗依赖等方面的药理作用及其作用机制。研究表明，利鲁唑的作用机制可能与其影响多种受体和离子通道功能相关，至少通过4条途径产生作用：(1)稳定电压依赖性钠通道；(2)通过激活G蛋白而抑制ca2 内流；(3)减少谷氨酸的释放；(4)抑制Ⅳ一甲基．D．天冬氨酸(舳A)受体功能。本文根据近年来的文献报道，对利鲁唑片的药理作用及其机制进行综述。

神经元保护作用及其临床应用

在与兴奋性神经毒性相关的多种神经元损伤动物模型中，证实利鲁唑具有较强的神经元保护作用。在大脑动脉闭塞小鼠模型中，手术30 mill后注射利鲁唑(4和8 nag•kg～，ip)，结果大脑皮层的损伤分别为(94±12)和(73 4-15)衄3，显著小于对照组(139 4-8)删n3¨J。钳夹沙鼠两侧颈动脉造成大脑半球缺血，手术后0．5，4．5，24和48 h注射利鲁唑15 d后，脑组织活检发现利鲁唑能显著减少因缺血缺氧造成的海马CA1区锥形细胞坏死；以二苯羟乙酸喹宁酯为放射配体，在沙鼠脑缺血模型中用放射自显影技术检测CA1区内的毒蕈碱受体量，发现其显著减少，而利鲁唑处理后能明显提高CA1区内的毒草碱受体数量；同时。皮层脑电图显示利鲁唑与对照组相比显著改善缺血造成的脑皮层电活动的抑制。利鲁唑的这些神经元保护作用与其抑制谷氨酸的释放相关。在自由落体致大鼠弥漫性脑损伤实验中发现，利鲁唑对脑创伤早期出现的脑组织水肿与谷氨酸释放量和对照组相比均明显降低。

利鲁唑片神经元保护作用的临床应用

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是以脊髓、脑干及皮层运动神经元进行性、退行性病变，而感觉性神经、膀胱及肠功能不受影响为特征的疾病。其病因可能与遗传、神经生长因子缺乏、免疫功能异常及谷氨酸对运动神经元产生的兴奋性毒性作用有关。利鲁唑片通过抑制谷氨酸的释放，影响MDA受体功能而成为第一个能延长肌萎缩性脊髓侧索硬化症病人存活时间的药物。在随机、双盲、对照临床试验中[引，156名患者分别Vl服利鲁唑片100 nag或安慰剂。以肌肉功能、呼吸功能、是否必须气管切开和死亡为指标观察了利鲁唑片对肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗作用，为期l2个月。结果发现组间生存率有统计学差异，对照组生存率为58％，而利鲁唑片组生存率为74％。试验结束后仍以存活率为指标对病人进行了随访(最长21个月)，结果显示，两组间存活率的差别仍有统计学意义，对照组存活率为37％，利鲁唑片组存活率为49％。

综上所述，尽管利鲁唑片与谷氨酸系统相关，但是其作用机制与其他NNDA受体拮抗剂不同，它能稳定钠通道，抑制谷氨酸的释放。因此，它有强大的神经元保护功能及抗惊厥作用，在较高的剂量下显示出它的镇静作用，有抗依赖作用及抗痛觉过敏作用，在治疗运动神经退行性病变疾病方面有着深远的意义。目前，利鲁唑片在临床应用中与其他兴奋性氨基酸受体拮抗剂相比其副作用要小得多，虽然仅用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗，但大量整体和离体的动物实验、临床及基础研究提示利鲁唑片有较大的开发前景。

(本文节选自《利鲁唑的药理作用及其机制的研究进展》)