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英文药名: Fosrenol Kautabl(Lanthanum Carbonate) 中文药名: 碳酸镧咀嚼片 生产厂家：瑞士Opopharma Vertriebs AG
Fosrenol soll zusammen mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tagesdosis ist auf die einzelnen Mahlzeiten aufzuteilen. Um die Phosphat- und Flüssigkeitsaufnahme zu kontrollieren, wird den Patienten geraten, die empfohlene Diät einzuhalten. Fosrenol wird in Form von Kautabletten angeboten, so dass keine zusätzliche Flüssigkeitsaufnahme erforderlich ist. Die Serumphosphatspiegel müssen überwacht werden, und die Fosrenol-Dosis wird alle 2 bis 3 Wochen angepasst, bis akzeptable Serumphosphatspiegel erreicht sind. Anschliessend ist eine regelmässige Kontrolle der Phosphatspiegel erforderlich. Mit Dosen ab 750 mg wurde eine Kontrolle der Phosphatspiegel im Serum nachgewiesen, wobei die meisten Patienten mit 1‘500 bis 3‘000 mg Lanthan pro Tag akzeptable Serumphosphatspiegel erreichen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fosrenol bei Patienten unter 18 Jahren ist noch nicht nachgewiesen. Leberinsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht angezeigt, da für diese Patienten bisher keine Daten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen Lanthancarbonathydrat oder gegen einen der weiteren Bestandteile. Hypophosphatämie. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Tierexperimentelle Untersuchungen mit Fosrenol haben gezeigt, dass Lanthan sich im Gewebe ablagern kann. Bei 105 Knochenbiopsien von bis zu 4,5 Jahre lang mit Fosrenol behandelten Patienten, wurden mit der Zeit steigende Lanthanspiegel festgestellt. Über die Ablagerung von Lanthan in anderen Geweben liegen bislang keine klinischen Daten vor. Die Erfahrung aus klinischen Studien mit einer Studiendauer von mehr als 2 Jahren ist beschränkt. In Einzelfällen wurden Studienteilnehmer bis zu 6 Jahren mit Fosrenol behandelt. Fosrenol hat radio-opake Eigenschaften und kann deshalb den typischen Anschein eines Diagnosticums während abdominaler Röntgenanwendungen erwecken. In die klinischen Studien mit Fosrenol wurden keine Patienten mit akuter Ulkuskrankheit, ulzeröser Kolitis, Crohn´s Krankheit oder Darmverschluss aufgenommen. Da Fosrenol eine Obstipation verursachen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), ist bei der Anwendung bei Patienten mit einer Prädisposition zu Darmkonstruktionen (z.B. bei Bauchoperationen oder Peritonitis in der Anamnese) Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann sich eine Hypokalziämie entwickeln. Bei dieser Patientenpopulation wird deshalb eine Kontrolle der Kalziumserumspiegel in regelmässigen Zeitintervallen und die Gabe einer angemessenen Ergänzung empfohlen. Vorübergehende, klinisch nicht relevante QT Verlängerungen wurden in einer klinischen Studie festgestellt. Störungen des Gallenflusses können zu erhöhten Gewebe-Ablagerungen und Plasmaspiegeln von Lanthan führen. Resorbiertes Lanthan wird vorwiegend hepatisch eliminiert. Eine regelmässige Kontrolle der Leberparameter wird empfohlen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Lanthan sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen. Interaktionen Lanthancarbonathydrat kann den pH-Wert des Magens erhöhen. Bei Einnahme von Substanzen mit Säure-abhängiger Absorption (z.B. Chloroquin, Hydroxychloroquin und Ketoconazol) wird deshalb empfohlen, einen Zeitraum von 2 Stunden vor und nach der Anwendung von Fosrenol einzuhalten. Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Verabreichung eines Zitrats keinen Einfluss auf die Resorption und die Pharmakokinetik von Lanthan. Wie klinische Studien gezeigt haben, wurden die Serumspiegel der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K durch die Verabreichung von Fosrenol nicht beeinflusst. Studien an freiwilligen Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fosrenol mit Digoxin, Warfarin oder Metoprolol zu keinen klinisch relevanten Veränderungen des pharmakokinetischen Profils dieser Arzneimittel führt. In künstlichem Magensaft bildete Lanthancarbonathydrat keine unlöslichen Komplexe mit Warfarin, Digoxin, Furosemid, Phenytoin, Metoprolol oder Enalapril, was auf ein geringes Potenzial zur Beeinflussung der Resorption dieser Arzneimittel hinweist. Koadministration von Lanthancarbonat 1,0 g dreimal täglich mit Ciprofloxazin 750 mg (am zweiten Tag) führte bei gesunden Probanden zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Ciprofloxazin um 50%. Ebensolche Interaktionen sind mit anderen Fluorochinolonen und Tetrazyklinen wie z.B: Doxycyclin zu erwarten. Substanzen, für die eine Wechselwirkung mit Aluminium-, Magnesium- oder Kalcium-basierten Antacida bekannt ist, können auch mit Fosrenol eine Wechselwirkung eingehen. Es wird daher empfohlen, dass solche Medikamente nicht weniger als 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Fosrenol eingenommen werden. Bei der Einnahme von Phosphatbindern (inkl. Fosrenol) ist eine Reduktion der Absorption von Levothyroxin zu erwarten. Deshalb sollte Levothyroxin 2 Stunden vor oder nach der Gabe von Fosrenol eingenommen werden. Es wird eine engmaschigere Überwachung des TSH-Spiegels empfohlen bei Patienten, welche beide Arzneimittel einnehmen. Wie in-vitro-Studien gezeigt haben, ist Lanthancarbonathydrat kein Substrat für Zytochrom P450 und bewirkt keine signifikante Hemmung der Wirkungen der massgeblichen humanen Zytochrom-P450-Isoenzyme. Schwangerschaft/Stillzeit Eine an Ratten durchgeführte Studie hat bei hohen Dosen eine Fortpflanzungstoxizität ergeben. (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Über die Anwendung von Fosrenol bei Schwangeren liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist bisher nicht bekannt. Fosrenol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Es ist nicht bekannt, ob Lanthan mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Behandlung mit Fosrenol wird deshalb vom Stillen abgeraten. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Fosrenol kann Übelkeit und Schwindel verursachen, welches die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann. Unerwünschte Wirkungen Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Kopfschmerzen und allergischen Hautreaktionen, sind gastrointestinaler Natur; diese verringern sich, wenn Fosrenol gleichzeitig mit der Nahrung eingenommen wird (vgl. «Dosierung/Anwendung») und klingen mit der Zeit bei fortgesetzter Einnahme ab. Häufigkeiten «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000). Infektionen Gelegentlich: Gastroenteritis, Laryngitis. Störungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich: Eosinophilie. Endokrine Störungen Gelegentlich: Hyperparathyreoidismus. Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: Hypocalzämie. Gelegentlich: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperphosphatämie, Hypophosphatämie, Anorexie, gesteigerter Appetit. Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen. Gelegentlich: Benommenheit/Schwindel, Geschmacksstörungen. Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs Gelegentlich: Schwindel (Vertigo). Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen. Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen. Gelegentlich: Aufstossen, Verdauungsstörungen, Reizkolon (IBS), Mundtrockenheit, Ösophagitis, Stomatitis, weicher Stuhl, Zahnverletzungen, nicht näher bestimmte Magen-Darm-Beschwerden. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Alopezie, Schweissausbrüche. Unbekannte Häufigkeit: Hautausschlag, Urticaria, Pruritus. Muskelskelettsystem Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Osteoporose. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerz, Müdigkeit, Unwohlsein, periphere Ödeme, Schmerzen, Durst. Untersuchungen Gelegentlich: Anstieg der Blutwerte von Aluminium, GGT, Lebertransaminasen und alkalischer Phosphatase; Gewichtsverlust. Post marketing Erfahrungen: Nach der Einführung von Fosrenol wurden Fälle von allergischen Hautreaktionen (mit Hautausschlag, Urticaria, Pruritus) berichtet, welche in engem zeitlichen Zusammenhang stehen mit der Lanthancarbonat-Therapie. Es wurde zwar über eine Reihe weiterer, vereinzelt aufgetretener Reaktionen berichtet, doch keine dieser Reaktionen wurde bei dieser Patientenpopulation als unerwartet angesehen. Vorübergehende Veränderungen des QT-Intervalls wurden beobachtet, die jedoch nicht mit einer Zunahme unerwünschter kardialer Ereignisse einhergingen. Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die höchste Tagesdosis Lanthan, die gesunden Probanden im Rahmen einer Phase-I-Studie verabreicht wurde, waren 4‘718 mg für einen Zeitraum von 3 Tagen. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und umfassten Übelkeit und Kopfschmerzen Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: V03AE03 Pharmakotherapeutische Gruppe: Behandlung von Hyperphosphatämie Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik: Fosrenol enthält Lanthancarbonathydrat. Die Wirkung von Lanthancarbonathydrat als Phosphatbinder ist abhängig von der hohen Affinität der im sauren Milieu des Magens aus dem Karbonatsalz freigesetzten Lanthanionen für das mit der Nahrung aufgenommene Phosphat. Es bildet sich unlösliches Lanthanphosphat, das die Resorption von Phosphat aus dem Magen-Darm-Trakt verringert. In zwei Phase-II- und in zwei Phase-III-Studien wurden insgesamt 1‘130 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht, die zur Erhaltung der Nierenfunktion eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse erhielten. Drei Studien wurden mit Placebokontrolle durchgeführt (eine mit fester Dosierung und 2 mit einem Dosisanpassungsregime), und eine Studie umfasste Kalziumcarbonat als wirksamen Vergleichsstoff. Im Lauf dieser Studien erhielten 1‘016 Patienten Lanthancarbonathydrat, 267 Kalziumcarbonat und 176 Placebo. Nach 4 Wochen Behandlung war in den beiden Studien mit Dosisanpassung bei 61% bis 82% der mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine Kontrolle der Serumphosphatspiegel erreicht, verglichen mit 24% bis 31% der Patienten unter Placebo. Die mittleren Phosphatspiegel waren unter Fosrenol um 0,45 mmol/l bis 0,6 mmol/l niedriger als unter Placebo. Die Studie mit dem wirksamen Vergleichsstoff zeigte, dass die Serumphosphatspiegel am Ende der 5-wöchigen Dosisanpassungsphase bei 58% der Patienten in der Lanthan-Gruppe, verglichen mit 70% der Patienten in der Kalziumcarbonat-Gruppe, auf den Zielwert von 1,8 mmol/l gesenkt worden waren. Nach 25 Wochen Behandlung betrug der Anteil von Patienten mit kontrollierten Phosphatspiegeln 66% (Lanthancarbonathydrat) bzw. 64% (Kalziumcarbonat), wobei die mittlere Senkung der Serumphosphatspiegel bei 0,89 ± 0,72 mmol/l bzw. 0,81 ± 0,50 mmol/l lag. Zusätzliche langfristige Verlängerungsstudien haben gezeigt, dass nach fortgesetzter Verabreichung von Lanthancarbonathydrat über einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren eine wirksame Kontrolle der Phosphatspiegel aufrechterhalten werden kann. Nach 25 Wochen Behandlung war das Kalzium x Phosphat-Produkt in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erniedrigt, wobei sich bei den mit Lanthancarbonathydrat behandelten Patienten eine geringfügig grössere Senkung gegenüber dem Ausgangswert als bei den mit Kalzium behandelten Patienten abzeichnete. Das mittlere Kalzium x Phosphat-Produkt betrug in der Lanthan-Gruppe 6,037 bzw. 4,009 mmol 2/l2 und in der Kalziumcarbonat-Gruppe 6,024 bzw. 4,194 mmol 2/l2. In Vergleichsstudien wurde Hyperkalziämie unter Fosrenol von 0,4% der Patienten berichtet, verglichen mit 20,2% unter kalziumhaltigen Bindern. Die PTH-Konzentrationen im Serum können je nach Kalziumserum-, Phosphat- und Vitamin-D-Status des Patienten schwanken. Ein direkter Einfluss auf die PTH- Konzentrationen im Serum wurde für Fosrenol nicht nachgewiesen. Bei langfristigen Knochenstudien wurde in den gemittelten Daten eine allmählich steigende Neigung zu höheren Konzentrationen an Knochenlanthan beobachtet, wobei der Mittelwert von einem Grundspiegel von 53 µg/kg innerhalb von 24 Monaten auf das Dreifache anstieg. Bei Patienten, die mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, stieg die Lanthankonzentration in den Knochen in den ersten 12 Monaten der Lanthancarbonathydratbehandlung auf durchschnittlich 1328 µg/kg (Schwankungsbereich: 122 bis 5513 µg/kg). Der Mittelwert und der Bereich der Konzentration nach 18 und 24 Monaten waren ähnlich hoch wie die Werte nach 12 Monaten. Der Mittelwert nach 54 Monaten Behandlungsdauer lag bei 4246 µg/kg (Schwankungsbereich: 1673 bis 9792 µg/kg). Gepaarte Knochenbiopsien (zum Ausgangszeitpunkt und nach einem oder zwei Jahren), die bei Patienten vorgenommen wurden, die für Fosrenol oder Kalziumkarbonat in der einen Studie und für Fosrenol oder eine alternative Behandlung in einer zweiten Studie randomisiert wurden, zeigten keinerlei Unterschiede hinsichtlich einer Ausbildung von Mineralisierungsmängeln zwischen beiden Gruppen. Pharmakokinetik Da die Bindung von Lanthan an Phosphor aus der Nahrung im Lumen des Magens bzw. des oberen Teils des Dünndarmes stattfindet, ist die therapeutische Wirkung von Fosrenol nicht vom Lanthanspiegel im Plasma abhängig. Lanthan kommt in der Umwelt vor. Die Messung der Hintergrundspiegel von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht mit Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, im Rahmen von klinischen Studien der Phase III ergab Plasmakonzentrationen von <0,05 bis 0,90 ng/ml sowie Konzentrationen von <0,006 bis 1,0 µg/g in Knochenbiopsien. Absorption Lanthancarbonathydrat besitzt nur eine geringe Wasserlöslichkeit (<0,01 mg/ml bei pH 7,5) und wird nach oraler Aufnahme nur in minimalen Mengen resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme wird beim Menschen auf <0,002% geschätzt. Gesunde Probanden zeigten nach oraler Einmalgabe von 250 bis 1‘000 mg Lanthan einen Anstieg von Plasma-AUC und Cmax in Abhängigkeit von der Dosis, der jedoch nicht proportional war und mit einer durch die Auflösung begrenzten Resorption übereinstimmte. Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von gesunden Probanden betrug 36 Stunden. Bei Dialyse-Patienten, die 1‘000 mg Lanthan dreimal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen erhielten, lagen die mittleren Höchstkonzentrationen (± SD) im Plasma bei 1,06 (± 1,04) ng/ml, und die mittlere AUClast betrug 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Die regelmässige Überwachung der Blutspiegel von 1707 Dialysepatienten, die Lanthancarbonathydrat für einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren einnahmen, zeigte über diesen Zeitraum keinen Anstieg der Lanthankonzentrationen im Plasma. Distribution Nach wiederholter oraler Verabreichung von Lanthancarbonathydrat kommt es weder bei Patienten noch beim Tier zu einer Anreicherung von Lanthan im Plasma. Die kleine Fraktion von oral verabreichtem Lanthan, die resorbiert wird, wird zum grössten Teil (>99,7%) an Proteine aus dem menschlichen Plasma gebunden. In den tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine breite Verteilung dieser Fraktion in systemischen Geweben beobachtet, und zwar vorwiegend in Knochen, Leber und im Magen-Darm-Trakt, einschliesslich der mesenteralen Lymphknoten. In tierexperimentellen Langzeitstudien stiegen die Lanthankonzentrationen in mehreren Geweben, einschliesslich Magen-Darm-Trakt, Knochen und Leber, im Lauf der Zeit auf Spiegel an, die um mehrere Grössenordnungen über den Konzentrationen im Plasma lagen. In einigen Geweben erreichte Lanthan einen scheinbaren Steady-State, z. B. in der Leber, während die Spiegel im Magen-Darm-Trakt mit der Dauer der Behandlung anstiegen. Die Veränderung der Lanthanspiegel in den Geweben nach dem Absetzen der Behandlung schwankte je nach Gewebe. Nach dem Absetzen der Behandlung blieb ein relativ hoher Anteil von Lanthan länger als 6 Monate in Geweben nachweisbar (der mediane prozentuale Anteil, der in den Knochen zurückblieb, betrug ≤ 100% (Ratte) bzw. ≤ 87% (Hund) und der Anteil in der Leber ≤ 6% (Ratte) bzw. ≤ 82% (Hund). In Langzeitstudien an Tieren wurden im Zusammenhang mit der Ablagerung von Lanthan im Gewebe nach oraler Verabreichung hoher Dosen von Lanthancarbonathydrat keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). (Informationen über die Veränderungen der Lanthankonzentrationen in Knochenbiopsien von Dialysepatienten nach einem Jahr Behandlung mit lanthanhaltigen im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Metabolisierung Lanthan wird nicht verstoffwechselt. Studien an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Leberinsuffizienz sind bisher nicht durchgeführt worden. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinische Phase-III-Studie gleichzeitig bestehende Lebererkrankungen hatten, ergaben sich keine Hinweise für einen Anstieg der Lanthanspiegel im Plasma oder für eine Verschlechterung der Leberfunktion nach einer Behandlung mit Fosrenol über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren. Eliminierung Bei gesunden Probanden wird Lanthan vorwiegend über den Stuhl ausgeschieden, und nur etwa 0,000031% einer oralen Dosis werden über den Urin eliminiert. (Die renale Clearance liegt bei ca. 1 ml/min, was <2% einer Gesamtplasmaclearance entspricht.) Nach intravenöser Verabreichung an Tiere wird Lanthan vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden (74% der Dosis), und zwar sowohl über die Galle als auch durch direktes Passieren der Darmwand. Der renale Ausscheidungsweg hat nur eine untergeordnete Bedeutung. Präklinische Daten Basierend auf den konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie reduzierte Lanthancarbonathydrat die Magenazidität bei Ratten, mit einer möglichen Hemmung der Magenentleerung. Mutagenität und Kanzerogenese Lanthancarbonathydrat zeigte bei Mäusen oder Ratten keine karzinogene Wirkung. Bei Mäusen war in der Gruppe mit der hohen Dosis (1‘500 mg/kg/Tag) eine Zunahme von Magendrüsenadenomen festzustellen. Diese neoplastische Reaktion bei der Maus wurde auf eine Verschlimmerung spontaner pathologischer Magenveränderungen zurückgeführt, und ihr wurde nur eine geringe klinische Bedeutung beigemessen. Lanthancarbonathydrat zeigte negative Testresultate betreffend Mutagenität bei in vitro Ames Tests mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli Stämmen sowie bei in vitro HGPRT gene Mutation und chromosomalen Aberrationstests in CHO-Zellen. Lanthancarbonathydrat ergab ebenfalls negative Testresultate in einem oralen Mikrokern Test in Mäusen mit Dosierungen bis zu 2‘000 mg/kg und in DNA Synthesetests in Ratten unter einer i.v. verabreichten Dosis von Lanthanchlorid von bis zu 0,1 mg/kg. Reproduktionstoxizität Bei Ratten, die ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag nach dem Werfen hohe Dosen Lanthancarbonathydrat erhalten hatten, zeigten die Muttertiere keine Wirkungen. Bei den Jungtieren wurden jedoch Gewichtsreduktionen und Verzögerungen bei einigen Entwicklungsmarkern (Öffnen der Augen und der Vagina) festgestellt. Bei Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit hohen Tagesdosen Lanthancarbonathydrat behandelt wurden, waren Toxizitätserscheinungen bei den Muttertieren mit verringertem Futterverzehr und verminderter Körpergewichtszunahme, Zunahme von Prä- und Postimplantationsverlusten zu beobachten, und die Jungtiere wiesen ein verringertes Gewicht auf. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern Zulassungsnummer 58073 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Opopharma Vertriebs AG, Riedmattstrasse 9, 8153 Rümlang. Stand der Information März 2015. Packungen
Publiziert am 08.04.2015
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