美国杜克临床研究所（Duke Clinical Research Institute，DCRI）的最新研究显示，在目前针对丙型肝炎的标准化治疗中加入抗病毒药物telaprevir可以显著增加该病的治愈率，并缩短一半的疗程。研究结果刊登在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上，该研究得到制剂生产商——维特制药公司（Vertex Pharmaceuticals）的赞助。
丙型肝炎病毒是导致肝硬化甚至肝癌的最主要原因，І型丙肝是美国最为常见的传染病，全世界范围内慢性丙肝病毒感染者达到1.8亿人，形成最大的肝移植需求群体。目前，该病的标准化治疗方案是聚乙二醇干扰素（peginterferon）和利巴韦林（ribavirin）联合用药，为期48周。聚乙二醇干扰素为抗病毒注射制剂，在HIV和乙肝治疗中也有应用；利巴韦林是一种核酸类似物。两者协同作用可抑制丙肝病毒的活性。但这种治疗的病毒根除率不到50%，而且长期持续用药会引起强烈的副作用，包括严重的流感、抑郁、疲劳、失眠以及贫血症状，部分患者甚至因此而不得不中断治疗。
Telaprevir是一种蛋白酶抑制剂，可以破坏病毒复制过程中的酶活性。研究人员在随机Ⅱb期双盲性37中心试验中，对250名病患分四组进行了观测。结果显示：67%的患者接受48周标准化治疗，结合12周的telaprevir治疗后得到痊愈；而61%的患者结合telaprevir后仅需24周标准化治疗就根除了病毒。这提示，多数患者并不需要长达11个月的服药，仅需要6个月的联合用药即可。这对于部分病人意义重大，因为持续服药将产生他们难以承受的强烈副作用。
DCRI研究员、肝病专家John McHutchison博士表示，尽管telaprevir也会产生常见副作用——皮疹，但是这种副作用与前者相比轻微得多，并在可控范围内。Telaprevir加入传统治疗方案将显著提高病人对药物的敏感性，缩短疗程，使丙型肝炎的治疗大大向前迈进一步。

FDA 2011年5月23日批准Incivek(telaprevir)片治疗慢性丙型肝炎

批准日期：2011年5月23日：公司：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

请参阅为INCIVEK的完整处方资料

INCIVEKTM (telaprevir)膜衣片

美国初始批准：2011

适应证和用途
INCIVEK是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用于，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，对有代偿肝病成年患者中基因型1慢性丙型肝炎(CHC)的治疗，包括肝硬变，未治疗过患者或既往曾被基于干扰素治疗治疗过患者，包括既往零反应者(注：治疗期间丙型肝炎病毒负荷达到很小或无减低)，部分反应者，和复发者。(1)
（1）INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(5.7)
（2）既往零反应者的高比例(尤其是有肝硬变患者)不达到持续病毒学反应(SVR)和有telaprevir出现对用INCIVEK治疗伴耐药取代。(12.4, 14.3)
（3）对既往用包括INCIVEK或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案已治疗失败患者，INCIVEK疗效尚未确定。(12.4)

剂量和给药方法
（1）750 mg一天服用3次(间隔7-9小时)与食物(非低脂肪)。(2, 12.3, 17.4)
（2）对所有患者INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林二者给予共12周，接着反应-指导方案或12或36另外周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林依赖于病毒反应和既往反应状态。(2)
（3）对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量说明，参阅其相应处方资料。(2)

剂型和规格
375 mg片 (3)

禁忌证
（1）因为INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药，对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林所有禁忌证也应用。(4)
（2）妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠：因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和在男性其女性伴侣妊娠禁忌用telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(4, 5.1, 8.1, 17.1)
（3）与以下药物共同给药：
1）对清除高度依赖于CYP3A和for which升高血浆浓度是伴随严重和/或危及生命事件。(4)
2）强烈诱导CYP3A 可能导致脚底保留和丧失INCIVEK疗效。(4)

警告和注意事项
（1）妊娠：使用利巴韦林和Peg干扰素α：利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡；在女性患者和男性患者的女性伴侣中避免妊娠。初始治疗前患者必须有阴性妊娠检验，采用至少2种有效避孕方法，和每月进行妊娠检验。(5.1, 8.1)
（2）严重皮肤反应：严重皮肤反应包括药物皮疹有 嗜酸粒细胞增多和全身症状和曾报道Stevens-Johnson综合征。对严重皮肤反应，应立即终止INCIVEK联合治疗的所有化合物。(5.2)
（3）皮疹：有轻至中度皮疹患者应监视进展。如皮疹进展和成为严重，应终止INCIVEK。(5.3)
（4）贫血：INCIVEK联合治疗前和期间定期监视血红蛋白。调整利巴韦林剂量；如需要终止INCIVEK。 (5.4)

不良反应
最常见对INCIVEK不良药物反应 (发生率用NCIVEK比对照至少较高5%)是皮疹，瘙痒，贫血，恶心，痔疮，腹泻，肛门直肠不适，味觉障碍，疲乏，呕吐，和肛门瘙痒。(6)

为报告怀疑不良反应，联系Vertex Pharmaceuticals Incorporated电话877-824-4281或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
INCIVEK治疗与其它药物联用共同给药可能改变其它药物的浓度和可能改变telaprevir浓度的其它药物。对药物-药物相互作用潜能治疗期间和前咨询完整处方资料。(4, 7, 12.3)

特殊人群中使用
（1）肝受损：尚未确定在有Child-Pugh评分大于或等于7(类型B和C)患者中安全性和疗效。(5.8, 8.6)
（2）共感染：尚未确定在HCV/HIV和HCV/HBV共感染患者中安全性和疗效。(8.8)
（3）儿童：尚未确定在儿童患者中安全性和疗效。(8.4)
（4）实体器官移植：尚未确定在进行实体器官移植患者中安全性和疗效。(8.9)
（5）可以得到利巴韦林妊娠注册。(8.1)

 一般描述
INCIVEK(telaprevir)是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂。对telaprevirIUPAC名是(1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-({(2S)-2- cyclohexyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]acetyl}

amino)-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan- 3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。

分子式为

C36H53N7O6和分子量为679.85。Telaprevir有以下结构式：

 
Telaprevir药物质是一种白至淡白色粉有水中溶解度0.0047 mg/mL。Telaprevir相互转换为一种R-非对映体, VRT-127394，是血浆中主要代谢物和效力比telaprevir较弱接近30-倍。可得到为口服给药INCIVEK紫色，胶囊-形，膜衣片含 375 mg telaprevir。每片含无活性成分胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，D&C红No. 40，磷酸氢钙(无水)，FD&C蓝No. 2，醋酸琥珀羟丙甲纤维素，微晶纤维素，聚乙二醇, 聚乙烯醇, 十二烷基硫酸钠，硬脂富马酸钠，滑石粉，和二氧化钛。

作用机制
Telaprevir是一种对丙型肝炎病毒的直接-作用抗病毒药(DAA)[见微生物学(12.4)]。

微生物学作用机制
Telaprevir是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂，蛋白酶是HCV编码多蛋白[polyprotein]水解断裂所需，蛋白水解断裂成为成熟型 NS4A，NS4B，NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可少的。在一个生物化学分析中，telaprevir抑制重组HCV NS3蛋白酶结构区的蛋白水解活性，其IC50值为10 nM。

临床研究
14.1成年临床研究的描述
在有基因型1慢性丙型肝炎受试者中，在三项适当和对照良好临床试验：两项在未治疗过受试者和一项在既往治疗过受试者(复发者，部分反应者，和零反应者)评价INCIVEK的疗效和安全性。在这些研究中受试者有代偿肝病，可检测的HCV-RNA，和肝组织病理学与慢性丙型肝炎一致。在所有三项研究中，INCIVEK 被给予剂量750 mg每8小时；聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN-α-2a)剂量为180 μg/周，和利巴韦林(RBV)剂量为 1000 mg/day(受试者体重小于75 kg)或1200 mg/day(受试者体重大于或等于75 kg)。为使用高纯系统，临床试验期间用COBAS® TaqMan® HCV试验(版本2.0)测定血浆HCV-RNA值。分析的定量低限为25 IU/mL。在所有研究中持续病毒学反应[SVR]被定义为在计划的治疗结束后24周时HCV-RNA低于25 IU/mL。

14.2 未治疗过成年
研究108(ADVANCE)
研究108是一项随机化，双盲，平行组，安慰剂对照，在未治疗过受试者中进行试验(对HCV未接受既往治疗，包括干扰素或聚乙二醇干扰素单药治疗)。治疗的头8周给予INCIVEK(T8/PR方案)或治疗的头12周(T12/PR方案)与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24或48周。在 4和12周时受试者有不可检测的HCV-RNA(延伸的迅速病毒学反应[eRVR])接受24周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗，而在4和 12周时受试者没有不可检测的HCV-RNA(非eRVR)接受48周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗。对照方案(Pbo/PR48)有一种固定治疗期，头12周用telaprevir-匹配安慰剂和Peg-IFN-alfa-2a/RBV共48周。

1088例纳入受试者中位年龄49岁(范围：18至69)；59%受试者为男性；23%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；9%为黑人，11%为西班牙或拉丁美洲裔；77%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；15%有桥接纤维化；6%有肝硬变；59%有HCV基因型1a；和40%有HCV基因型1b。

表10 显示对T12/PR和Pbo/PR48组的反应率。

 
在T8/PR组中，总体SVR率为72%。eRVR率为57%和对eRVR受试者SVR率为87%。非eRVR受试者SVR率为52%。12周后在T8/PR组有16%比单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林更多受试者经受病毒学突破，与之比较在T12/PR组10%。

跨越按性别，年龄，种族，民族, 体重指数，HCV基因型子型，基线HCV-RNA(低于800,000，大于或等于800,000 IU/mL)，和纤维化程度子组对T12/PR组比Pbo/PR48组SVR率较高(绝对差别至少22%)。但是，有少量受试者被纳入某些关键子组。在 T12/PR组中：
（1）21%受试者在基线时有肝硬变和在这些受试者总体SVR为62%(13/21)。有肝硬变受试者中，43% (9/21) 达到eRVR和其中78% (7/9)受试者达到SVR。
（2）26%受试者为黑人/非洲美国人。黑人/非洲美国人受试者中总体SVR为62%(16/26)。这些受试者中，31% (8/26)达到eRVR和其中89%(8/9)达到SVR。

研究111(ILLUMINATE)
研究111是在未治疗过受试者进行的一项随机化，开放试验试验。研究被设计在用INCIVEK治疗共12周受试者中达到eRVR与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24周(T12/PR24方案)或48周(T12/PR48方案) 比较SVR率。

540例纳入受试者中位年龄51岁(范围：19至70)；60%是男性；32%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；14%为黑人；10%为西班牙或拉丁美洲裔；82%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；16%有桥接纤维化；11%有肝硬变；72%有HCV基因型1a；和27%有HCV基因型1b。
 
对所有纳入试验受试者SVR率为74%。总共352例(65%)受试者达到eRVR和322(60%)受试者被随机化至24 周(T12/PR24，n=162)或48周(T12/PR48，n=160)治疗。SVR率是相似分别为92%(T12/PR24)和90%(T12 /PR48)。再次，少量受试者被纳入在某些关键子组中：
（1）在基线时61例(11%)受试者有肝硬变。有肝硬变受试者中，30例(49%)达到eRVR：18例被随机化至T12/PR24和12例至T12/PR48。对T12/PR24组SVR率为67%(12/18)和对T12/PR48组为92% (11/12)。
（2）黑人/非洲美国人组成研究受试者的14%(73/540)。34例(47%)黑人/非洲美国受试者达到eRVR和被随机化至T12/PR24或 T12/PR48。相应的SVR率为88%(15/17)和对高加索人为94%(16/17)与之比较93%(246/265)。

14.3 既往治疗过成年
研究C216 (REALIZE)
研究C216是一项随机化，双盲，安慰剂对照，在用既往治疗用Peg-IFNα-2a/RBV或Peg-IFN-α-2b/RBV未达到SVR受试者中进行试验。研究纳入既往复发者(受试者用一种 基于聚乙二醇化干扰素方案治疗结束时不可检测的HCV-RNA，但24周的治疗随访内可检测到HCV RNA)和既往无-反应者(既往至少12周治疗疗程期间或结束时没有不可检测的HCV-RNA水平的受试者)。无反应者人群包括2个子组：既往部分反应者 (在12周时 HCV-RNA的减低大于或等于2-log10，但用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗结束时没有达到不可检测的HCV RNA)和既往零反应者(既往用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗在12周时HCV-RNA的减低小于2-log10)。

受试者以2:2:1比例被随机化至两个INCIVEK联合治疗组之一(有和无一种Peg-IFN-α-2a/RBV导入)或一个对照组。T12/PR48组接受INCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周(无引导)，接着安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共4 周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。T12(DS)/PR48组有用安慰剂引导(INCIVEK延迟开始)和Peg-IFN-α-2a/RBV共4周，接着NCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。Pbo/PR48组接受安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共16周，接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。
 
662例纳入受试者有中位年龄51岁(范围：21至70)；70%受试者为男性；26%有体重指数大于或等于30 kg/平方m；5%为黑人；11%为西班牙或拉丁美洲裔；89%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL；22%有桥接纤维化；26%有肝硬变；54% 有HCV基因型1a，和46%有HCV基因型1b。零和部分反应者比复发者有较高基线HCV-RNA水平和更晚期肝病(肝硬变)；跨越这些人群其它特征相似。

引导和立即开始方案产生可比拟SVR和无SVR率，所以来自这量组数据被合并(表11).

 
既往复发者中，76%(218/286)达到延伸的迅速病毒学反应[eRVR]和of those 95% (208/218)达到持续病毒学反应[SVR]。在早期，剂量发现临床试验，78%(52/67)既往复发者达到eRVR和用24周的聚乙二醇干扰素α 和利巴韦林治疗(T12/PR24)；其中94% (49/52)受试者达到SVR。
 
对研究者所有人群(既往复发者，既往部分反应者，和既往零反应者)，对T12/PR组相比Pbo/PR48组跨越按性别，年龄，种族，体重指数，HCV基因型子型，基线HCV-RNA水平，和肝纤维化程度子组SVR率较高。

在基线时INCIVEK-治疗受试者的23%有肝硬变。肝硬变受试者中接受INCIVEK联合治疗与Pbo/PR48比较SVR率为：对既往复发者为 87% (48/55)比较13% (2/15)，对既往部分反应者为34% (11/32)比较20% (1/5)，和对既往零反应者为14% (7/50)比较10% (1/10)。

接受INCIVEK联合治疗，经受治疗受试者的4%(19/530)为黑人/非洲美国人；对这些受试者的SVR率为63% (12/19)与之比较对高加索人为65% (328/503)。