美国杜克临床研究所(Duke Clinical Research Institute,DCRI)的最新研究显示,在目前针对丙型肝炎的标准化治疗中加入抗病毒药物telaprevir可以显著增加该病的治愈率,并缩短一半的疗程。研究结果刊登在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上,该研究得到制剂生产商——维特制药公司(Vertex Pharmaceuticals)的赞助。 丙型肝炎病毒是导致肝硬化甚至肝癌的最主要原因,І型丙肝是美国最为常见的传染病,全世界范围内慢性丙肝病毒感染者达到1.8亿人,形成最大的肝移植需求群体。目前,该病的标准化治疗方案是聚乙二醇干扰素(peginterferon)和利巴韦林(ribavirin)联合用药,为期48周。聚乙二醇干扰素为抗病毒注射制剂,在HIV和乙肝治疗中也有应用;利巴韦林是一种核酸类似物。两者协同作用可抑制丙肝病毒的活性。但这种治疗的病毒根除率不到50%,而且长期持续用药会引起强烈的副作用,包括严重的流感、抑郁、疲劳、失眠以及贫血症状,部分患者甚至因此而不得不中断治疗。 Telaprevir是一种蛋白酶抑制剂,可以破坏病毒复制过程中的酶活性。研究人员在随机Ⅱb期双盲性37中心试验中,对250名病患分四组进行了观测。结果显示:67%的患者接受48周标准化治疗,结合12周的telaprevir治疗后得到痊愈;而61%的患者结合telaprevir后仅需24周标准化治疗就根除了病毒。这提示,多数患者并不需要长达11个月的服药,仅需要6个月的联合用药即可。这对于部分病人意义重大,因为持续服药将产生他们难以承受的强烈副作用。 DCRI研究员、肝病专家John McHutchison博士表示,尽管telaprevir也会产生常见副作用——皮疹,但是这种副作用与前者相比轻微得多,并在可控范围内。Telaprevir加入传统治疗方案将显著提高病人对药物的敏感性,缩短疗程,使丙型肝炎的治疗大大向前迈进一步。
FDA 2011年5月23日批准Incivek(telaprevir)片治疗慢性丙型肝炎
批准日期:2011年5月23日:公司:Vertex Pharmaceuticals Incorporated
请参阅为INCIVEK的完整处方资料
INCIVEKTM (telaprevir)膜衣片
美国初始批准:2011
适应证和用途 INCIVEK是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用于,与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用,对有代偿肝病成年患者中基因型1慢性丙型肝炎(CHC)的治疗,包括肝硬变,未治疗过患者或既往曾被基于干扰素治疗治疗过患者,包括既往零反应者(注:治疗期间丙型肝炎病毒负荷达到很小或无减低),部分反应者,和复发者。(1) (1)INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(5.7) (2)既往零反应者的高比例(尤其是有肝硬变患者)不达到持续病毒学反应(SVR)和有telaprevir出现对用INCIVEK治疗伴耐药取代。(12.4, 14.3) (3)对既往用包括INCIVEK或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案已治疗失败患者,INCIVEK疗效尚未确定。(12.4)
剂量和给药方法 (1)750 mg一天服用3次(间隔7-9小时)与食物(非低脂肪)。(2, 12.3, 17.4) (2)对所有患者INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林二者给予共12周,接着反应-指导方案或12或36另外周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林依赖于病毒反应和既往反应状态。(2) (3)对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量说明,参阅其相应处方资料。(2)
剂型和规格 375 mg片 (3)
禁忌证 (1)因为INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药,对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林所有禁忌证也应用。(4) (2)妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠:因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡,在妊娠妇女和在男性其女性伴侣妊娠禁忌用telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(4, 5.1, 8.1, 17.1) (3)与以下药物共同给药: 1)对清除高度依赖于CYP3A和for which升高血浆浓度是伴随严重和/或危及生命事件。(4) 2)强烈诱导CYP3A 可能导致脚底保留和丧失INCIVEK疗效。(4)
警告和注意事项 (1)妊娠:使用利巴韦林和Peg干扰素α:利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡;在女性患者和男性患者的女性伴侣中避免妊娠。初始治疗前患者必须有阴性妊娠检验,采用至少2种有效避孕方法,和每月进行妊娠检验。(5.1, 8.1) (2)严重皮肤反应:严重皮肤反应包括药物皮疹有 嗜酸粒细胞增多和全身症状和曾报道Stevens-Johnson综合征。对严重皮肤反应,应立即终止INCIVEK联合治疗的所有化合物。(5.2) (3)皮疹:有轻至中度皮疹患者应监视进展。如皮疹进展和成为严重,应终止INCIVEK。(5.3) (4)贫血:INCIVEK联合治疗前和期间定期监视血红蛋白。调整利巴韦林剂量;如需要终止INCIVEK。 (5.4)
不良反应 最常见对INCIVEK不良药物反应 (发生率用NCIVEK比对照至少较高5%)是皮疹,瘙痒,贫血,恶心,痔疮,腹泻,肛门直肠不适,味觉障碍,疲乏,呕吐,和肛门瘙痒。(6)
为报告怀疑不良反应,联系Vertex Pharmaceuticals Incorporated电话877-824-4281或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用 INCIVEK治疗与其它药物联用共同给药可能改变其它药物的浓度和可能改变telaprevir浓度的其它药物。对药物-药物相互作用潜能治疗期间和前咨询完整处方资料。(4, 7, 12.3)
特殊人群中使用 (1)肝受损:尚未确定在有Child-Pugh评分大于或等于7(类型B和C)患者中安全性和疗效。(5.8, 8.6) (2)共感染:尚未确定在HCV/HIV和HCV/HBV共感染患者中安全性和疗效。(8.8) (3)儿童:尚未确定在儿童患者中安全性和疗效。(8.4) (4)实体器官移植:尚未确定在进行实体器官移植患者中安全性和疗效。(8.9) (5)可以得到利巴韦林妊娠注册。(8.1)
一般描述 INCIVEK(telaprevir)是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂。对telaprevirIUPAC名是(1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-({(2S)-2- cyclohexyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]acetyl}
amino)-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan- 3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。
分子式为
C36H53N7O6和分子量为679.85。Telaprevir有以下结构式:
Telaprevir药物质是一种白至淡白色粉有水中溶解度0.0047 mg/mL。Telaprevir相互转换为一种R-非对映体, VRT-127394,是血浆中主要代谢物和效力比telaprevir较弱接近30-倍。可得到为口服给药INCIVEK紫色,胶囊-形,膜衣片含 375 mg telaprevir。每片含无活性成分胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,D&C红No. 40,磷酸氢钙(无水),FD&C蓝No. 2,醋酸琥珀羟丙甲纤维素,微晶纤维素,聚乙二醇, 聚乙烯醇, 十二烷基硫酸钠,硬脂富马酸钠,滑石粉,和二氧化钛。
作用机制 Telaprevir是一种对丙型肝炎病毒的直接-作用抗病毒药(DAA)[见微生物学(12.4)]。
微生物学作用机制 Telaprevir是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂,蛋白酶是HCV编码多蛋白[polyprotein]水解断裂所需,蛋白水解断裂成为成熟型 NS4A,NS4B,NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可少的。在一个生物化学分析中,telaprevir抑制重组HCV NS3蛋白酶结构区的蛋白水解活性,其IC50值为10 nM。
临床研究 14.1成年临床研究的描述 在有基因型1慢性丙型肝炎受试者中,在三项适当和对照良好临床试验:两项在未治疗过受试者和一项在既往治疗过受试者(复发者,部分反应者,和零反应者)评价INCIVEK的疗效和安全性。在这些研究中受试者有代偿肝病,可检测的HCV-RNA,和肝组织病理学与慢性丙型肝炎一致。在所有三项研究中,INCIVEK 被给予剂量750 mg每8小时;聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN-α-2a)剂量为180 μg/周,和利巴韦林(RBV)剂量为 1000 mg/day(受试者体重小于75 kg)或1200 mg/day(受试者体重大于或等于75 kg)。为使用高纯系统,临床试验期间用COBAS® TaqMan® HCV试验(版本2.0)测定血浆HCV-RNA值。分析的定量低限为25 IU/mL。在所有研究中持续病毒学反应[SVR]被定义为在计划的治疗结束后24周时HCV-RNA低于25 IU/mL。
14.2 未治疗过成年 研究108(ADVANCE) 研究108是一项随机化,双盲,平行组,安慰剂对照,在未治疗过受试者中进行试验(对HCV未接受既往治疗,包括干扰素或聚乙二醇干扰素单药治疗)。治疗的头8周给予INCIVEK(T8/PR方案)或治疗的头12周(T12/PR方案)与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24或48周。在 4和12周时受试者有不可检测的HCV-RNA(延伸的迅速病毒学反应[eRVR])接受24周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗,而在4和 12周时受试者没有不可检测的HCV-RNA(非eRVR)接受48周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗。对照方案(Pbo/PR48)有一种固定治疗期,头12周用telaprevir-匹配安慰剂和Peg-IFN-alfa-2a/RBV共48周。
1088例纳入受试者中位年龄49岁(范围:18至69);59%受试者为男性;23%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;9%为黑人,11%为西班牙或拉丁美洲裔;77%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;15%有桥接纤维化;6%有肝硬变;59%有HCV基因型1a;和40%有HCV基因型1b。
表10 显示对T12/PR和Pbo/PR48组的反应率。
在T8/PR组中,总体SVR率为72%。eRVR率为57%和对eRVR受试者SVR率为87%。非eRVR受试者SVR率为52%。12周后在T8/PR组有16%比单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林更多受试者经受病毒学突破,与之比较在T12/PR组10%。
跨越按性别,年龄,种族,民族, 体重指数,HCV基因型子型,基线HCV-RNA(低于800,000,大于或等于800,000 IU/mL),和纤维化程度子组对T12/PR组比Pbo/PR48组SVR率较高(绝对差别至少22%)。但是,有少量受试者被纳入某些关键子组。在 T12/PR组中: (1)21%受试者在基线时有肝硬变和在这些受试者总体SVR为62%(13/21)。有肝硬变受试者中,43% (9/21) 达到eRVR和其中78% (7/9)受试者达到SVR。 (2)26%受试者为黑人/非洲美国人。黑人/非洲美国人受试者中总体SVR为62%(16/26)。这些受试者中,31% (8/26)达到eRVR和其中89%(8/9)达到SVR。
研究111(ILLUMINATE) 研究111是在未治疗过受试者进行的一项随机化,开放试验试验。研究被设计在用INCIVEK治疗共12周受试者中达到eRVR与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24周(T12/PR24方案)或48周(T12/PR48方案) 比较SVR率。
540例纳入受试者中位年龄51岁(范围:19至70);60%是男性;32%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;14%为黑人;10%为西班牙或拉丁美洲裔;82%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;16%有桥接纤维化;11%有肝硬变;72%有HCV基因型1a;和27%有HCV基因型1b。 对所有纳入试验受试者SVR率为74%。总共352例(65%)受试者达到eRVR和322(60%)受试者被随机化至24 周(T12/PR24,n=162)或48周(T12/PR48,n=160)治疗。SVR率是相似分别为92%(T12/PR24)和90%(T12 /PR48)。再次,少量受试者被纳入在某些关键子组中: (1)在基线时61例(11%)受试者有肝硬变。有肝硬变受试者中,30例(49%)达到eRVR:18例被随机化至T12/PR24和12例至T12/PR48。对T12/PR24组SVR率为67%(12/18)和对T12/PR48组为92% (11/12)。 (2)黑人/非洲美国人组成研究受试者的14%(73/540)。34例(47%)黑人/非洲美国受试者达到eRVR和被随机化至T12/PR24或 T12/PR48。相应的SVR率为88%(15/17)和对高加索人为94%(16/17)与之比较93%(246/265)。
14.3 既往治疗过成年 研究C216 (REALIZE) 研究C216是一项随机化,双盲,安慰剂对照,在用既往治疗用Peg-IFNα-2a/RBV或Peg-IFN-α-2b/RBV未达到SVR受试者中进行试验。研究纳入既往复发者(受试者用一种 基于聚乙二醇化干扰素方案治疗结束时不可检测的HCV-RNA,但24周的治疗随访内可检测到HCV RNA)和既往无-反应者(既往至少12周治疗疗程期间或结束时没有不可检测的HCV-RNA水平的受试者)。无反应者人群包括2个子组:既往部分反应者 (在12周时 HCV-RNA的减低大于或等于2-log10,但用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗结束时没有达到不可检测的HCV RNA)和既往零反应者(既往用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗在12周时HCV-RNA的减低小于2-log10)。
受试者以2:2:1比例被随机化至两个INCIVEK联合治疗组之一(有和无一种Peg-IFN-α-2a/RBV导入)或一个对照组。T12/PR48组接受INCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周(无引导),接着安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共4 周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。T12(DS)/PR48组有用安慰剂引导(INCIVEK延迟开始)和Peg-IFN-α-2a/RBV共4周,接着NCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。Pbo/PR48组接受安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共16周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。 662例纳入受试者有中位年龄51岁(范围:21至70);70%受试者为男性;26%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;5%为黑人;11%为西班牙或拉丁美洲裔;89%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;22%有桥接纤维化;26%有肝硬变;54% 有HCV基因型1a,和46%有HCV基因型1b。零和部分反应者比复发者有较高基线HCV-RNA水平和更晚期肝病(肝硬变);跨越这些人群其它特征相似。
引导和立即开始方案产生可比拟SVR和无SVR率,所以来自这量组数据被合并(表11).
既往复发者中,76%(218/286)达到延伸的迅速病毒学反应[eRVR]和of those 95% (208/218)达到持续病毒学反应[SVR]。在早期,剂量发现临床试验,78%(52/67)既往复发者达到eRVR和用24周的聚乙二醇干扰素α 和利巴韦林治疗(T12/PR24);其中94% (49/52)受试者达到SVR。 对研究者所有人群(既往复发者,既往部分反应者,和既往零反应者),对T12/PR组相比Pbo/PR48组跨越按性别,年龄,种族,体重指数,HCV基因型子型,基线HCV-RNA水平,和肝纤维化程度子组SVR率较高。
在基线时INCIVEK-治疗受试者的23%有肝硬变。肝硬变受试者中接受INCIVEK联合治疗与Pbo/PR48比较SVR率为:对既往复发者为 87% (48/55)比较13% (2/15),对既往部分反应者为34% (11/32)比较20% (1/5),和对既往零反应者为14% (7/50)比较10% (1/10)。
接受INCIVEK联合治疗,经受治疗受试者的4%(19/530)为黑人/非洲美国人;对这些受试者的SVR率为63% (12/19)与之比较对高加索人为65% (328/503)。 |