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新型抗病毒制剂—Telaprevir可提高丙型肝炎治疗效果

2012-07-18 18:59:11  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:184  文字大小:【】【】【
简介: 美国食品和药品监督管理局2011年5月23日批准Incivek(telaprevir)治疗有慢性丙型肝炎感染某些成年。Incivek被用于有或未接受基于干扰素药物治疗对其感染或对既往治疗反应不佳的患者。Incivek被批准用于 ...

美国杜克临床研究所(Duke Clinical Research Institute,DCRI)的最新研究显示,在目前针对丙型肝炎的标准化治疗中加入抗病毒药物telaprevir可以显著增加该病的治愈率,并缩短一半的疗程。研究结果刊登在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上,该研究得到制剂生产商——维特制药公司(Vertex Pharmaceuticals)的赞助。
丙型肝炎病毒是导致肝硬化甚至肝癌的最主要原因,І型丙肝是美国最为常见的传染病,全世界范围内慢性丙肝病毒感染者达到1.8亿人,形成最大的肝移植需求群体。目前,该病的标准化治疗方案是聚乙二醇干扰素(peginterferon)和利巴韦林(ribavirin)联合用药,为期48周。聚乙二醇干扰素为抗病毒注射制剂,在HIV和乙肝治疗中也有应用;利巴韦林是一种核酸类似物。两者协同作用可抑制丙肝病毒的活性。但这种治疗的病毒根除率不到50%,而且长期持续用药会引起强烈的副作用,包括严重的流感、抑郁、疲劳、失眠以及贫血症状,部分患者甚至因此而不得不中断治疗。
Telaprevir是一种蛋白酶抑制剂,可以破坏病毒复制过程中的酶活性。研究人员在随机Ⅱb期双盲性37中心试验中,对250名病患分四组进行了观测。结果显示:67%的患者接受48周标准化治疗,结合12周的telaprevir治疗后得到痊愈;而61%的患者结合telaprevir后仅需24周标准化治疗就根除了病毒。这提示,多数患者并不需要长达11个月的服药,仅需要6个月的联合用药即可。这对于部分病人意义重大,因为持续服药将产生他们难以承受的强烈副作用。
DCRI研究员、肝病专家John McHutchison博士表示,尽管telaprevir也会产生常见副作用——皮疹,但是这种副作用与前者相比轻微得多,并在可控范围内。Telaprevir加入传统治疗方案将显著提高病人对药物的敏感性,缩短疗程,使丙型肝炎的治疗大大向前迈进一步。

FDA 2011年5月23日批准Incivek(telaprevir)片治疗慢性丙型肝炎

批准日期:2011年5月23日:公司:Vertex Pharmaceuticals Incorporated

请参阅为INCIVEK的完整处方资料

INCIVEKTM (telaprevir)膜衣片

美国初始批准:2011

适应证和用途
INCIVEK是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用于,与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用,对有代偿肝病成年患者中基因型1慢性丙型肝炎(CHC)的治疗,包括肝硬变,未治疗过患者或既往曾被基于干扰素治疗治疗过患者,包括既往零反应者(注:治疗期间丙型肝炎病毒负荷达到很小或无减低),部分反应者,和复发者。(1)
(1)INCIVEK必须不用作单药治疗和必须只与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(5.7)
(2)既往零反应者的高比例(尤其是有肝硬变患者)不达到持续病毒学反应(SVR)和有telaprevir出现对用INCIVEK治疗伴耐药取代。(12.4, 14.3)
(3)对既往用包括INCIVEK或其它HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案已治疗失败患者,INCIVEK疗效尚未确定。(12.4)

剂量和给药方法
(1)750 mg一天服用3次(间隔7-9小时)与食物(非低脂肪)。(2, 12.3, 17.4)
(2)对所有患者INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林二者给予共12周,接着反应-指导方案或12或36另外周的聚乙二醇干扰素α和利巴韦林依赖于病毒反应和既往反应状态。(2)
(3)对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林专门剂量说明,参阅其相应处方资料。(2)

剂型和规格
375 mg片 (3)

禁忌证
(1)因为INCIVEK必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林给药,对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林所有禁忌证也应用。(4)
(2)妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠:因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡,在妊娠妇女和在男性其女性伴侣妊娠禁忌用telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用。(4, 5.1, 8.1, 17.1)
(3)与以下药物共同给药:
1)对清除高度依赖于CYP3A和for which升高血浆浓度是伴随严重和/或危及生命事件。(4)
2)强烈诱导CYP3A 可能导致脚底保留和丧失INCIVEK疗效。(4)

警告和注意事项
(1)妊娠:使用利巴韦林和Peg干扰素α:利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡;在女性患者和男性患者的女性伴侣中避免妊娠。初始治疗前患者必须有阴性妊娠检验,采用至少2种有效避孕方法,和每月进行妊娠检验。(5.1, 8.1)
(2)严重皮肤反应:严重皮肤反应包括药物皮疹有 嗜酸粒细胞增多和全身症状和曾报道Stevens-Johnson综合征。对严重皮肤反应,应立即终止INCIVEK联合治疗的所有化合物。(5.2)
(3)皮疹:有轻至中度皮疹患者应监视进展。如皮疹进展和成为严重,应终止INCIVEK。(5.3)
(4)贫血:INCIVEK联合治疗前和期间定期监视血红蛋白。调整利巴韦林剂量;如需要终止INCIVEK。 (5.4)

不良反应
最常见对INCIVEK不良药物反应 (发生率用NCIVEK比对照至少较高5%)是皮疹,瘙痒,贫血,恶心,痔疮,腹泻,肛门直肠不适,味觉障碍,疲乏,呕吐,和肛门瘙痒。(6)

为报告怀疑不良反应,联系Vertex Pharmaceuticals Incorporated电话877-824-4281或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
INCIVEK治疗与其它药物联用共同给药可能改变其它药物的浓度和可能改变telaprevir浓度的其它药物。对药物-药物相互作用潜能治疗期间和前咨询完整处方资料。(4, 7, 12.3)

特殊人群中使用
(1)肝受损:尚未确定在有Child-Pugh评分大于或等于7(类型B和C)患者中安全性和疗效。(5.8, 8.6)
(2)共感染:尚未确定在HCV/HIV和HCV/HBV共感染患者中安全性和疗效。(8.8)
(3)儿童:尚未确定在儿童患者中安全性和疗效。(8.4)
(4)实体器官移植:尚未确定在进行实体器官移植患者中安全性和疗效。(8.9)
(5)可以得到利巴韦林妊娠注册。(8.1)

 一般描述
INCIVEK(telaprevir)是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂。对telaprevirIUPAC名是(1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-({(2S)-2- cyclohexyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]acetyl}

amino)-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(3S)-1(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan- 3-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide。

分子式为

C36H53N7O6和分子量为679.85。Telaprevir有以下结构式:


 
Telaprevir药物质是一种白至淡白色粉有水中溶解度0.0047 mg/mL。Telaprevir相互转换为一种R-非对映体, VRT-127394,是血浆中主要代谢物和效力比telaprevir较弱接近30-倍。可得到为口服给药INCIVEK紫色,胶囊-形,膜衣片含 375 mg telaprevir。每片含无活性成分胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,D&C红No. 40,磷酸氢钙(无水),FD&C蓝No. 2,醋酸琥珀羟丙甲纤维素,微晶纤维素,聚乙二醇, 聚乙烯醇, 十二烷基硫酸钠,硬脂富马酸钠,滑石粉,和二氧化钛。

作用机制
Telaprevir是一种对丙型肝炎病毒的直接-作用抗病毒药(DAA)[见微生物学(12.4)]。

微生物学作用机制
Telaprevir是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂,蛋白酶是HCV编码多蛋白[polyprotein]水解断裂所需,蛋白水解断裂成为成熟型 NS4A,NS4B,NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可少的。在一个生物化学分析中,telaprevir抑制重组HCV NS3蛋白酶结构区的蛋白水解活性,其IC50值为10 nM。

临床研究
14.1成年临床研究的描述
在有基因型1慢性丙型肝炎受试者中,在三项适当和对照良好临床试验:两项在未治疗过受试者和一项在既往治疗过受试者(复发者,部分反应者,和零反应者)评价INCIVEK的疗效和安全性。在这些研究中受试者有代偿肝病,可检测的HCV-RNA,和肝组织病理学与慢性丙型肝炎一致。在所有三项研究中,INCIVEK 被给予剂量750 mg每8小时;聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN-α-2a)剂量为180 μg/周,和利巴韦林(RBV)剂量为 1000 mg/day(受试者体重小于75 kg)或1200 mg/day(受试者体重大于或等于75 kg)。为使用高纯系统,临床试验期间用COBAS® TaqMan® HCV试验(版本2.0)测定血浆HCV-RNA值。分析的定量低限为25 IU/mL。在所有研究中持续病毒学反应[SVR]被定义为在计划的治疗结束后24周时HCV-RNA低于25 IU/mL。

14.2 未治疗过成年
研究108(ADVANCE)
研究108是一项随机化,双盲,平行组,安慰剂对照,在未治疗过受试者中进行试验(对HCV未接受既往治疗,包括干扰素或聚乙二醇干扰素单药治疗)。治疗的头8周给予INCIVEK(T8/PR方案)或治疗的头12周(T12/PR方案)与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24或48周。在 4和12周时受试者有不可检测的HCV-RNA(延伸的迅速病毒学反应[eRVR])接受24周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗,而在4和 12周时受试者没有不可检测的HCV-RNA(非eRVR)接受48周的Peg-IFN-alfa-2a/RBV治疗。对照方案(Pbo/PR48)有一种固定治疗期,头12周用telaprevir-匹配安慰剂和Peg-IFN-alfa-2a/RBV共48周。

1088例纳入受试者中位年龄49岁(范围:18至69);59%受试者为男性;23%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;9%为黑人,11%为西班牙或拉丁美洲裔;77%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;15%有桥接纤维化;6%有肝硬变;59%有HCV基因型1a;和40%有HCV基因型1b。

表10 显示对T12/PR和Pbo/PR48组的反应率。


 
在T8/PR组中,总体SVR率为72%。eRVR率为57%和对eRVR受试者SVR率为87%。非eRVR受试者SVR率为52%。12周后在T8/PR组有16%比单独接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林更多受试者经受病毒学突破,与之比较在T12/PR组10%。

跨越按性别,年龄,种族,民族, 体重指数,HCV基因型子型,基线HCV-RNA(低于800,000,大于或等于800,000 IU/mL),和纤维化程度子组对T12/PR组比Pbo/PR48组SVR率较高(绝对差别至少22%)。但是,有少量受试者被纳入某些关键子组。在 T12/PR组中:
(1)21%受试者在基线时有肝硬变和在这些受试者总体SVR为62%(13/21)。有肝硬变受试者中,43% (9/21) 达到eRVR和其中78% (7/9)受试者达到SVR。
(2)26%受试者为黑人/非洲美国人。黑人/非洲美国人受试者中总体SVR为62%(16/26)。这些受试者中,31% (8/26)达到eRVR和其中89%(8/9)达到SVR。

研究111(ILLUMINATE)
研究111是在未治疗过受试者进行的一项随机化,开放试验试验。研究被设计在用INCIVEK治疗共12周受试者中达到eRVR与Peg-IFN-alfa-2a/RBV联用共或24周(T12/PR24方案)或48周(T12/PR48方案) 比较SVR率。

540例纳入受试者中位年龄51岁(范围:19至70);60%是男性;32%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;14%为黑人;10%为西班牙或拉丁美洲裔;82%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;16%有桥接纤维化;11%有肝硬变;72%有HCV基因型1a;和27%有HCV基因型1b。
 
对所有纳入试验受试者SVR率为74%。总共352例(65%)受试者达到eRVR和322(60%)受试者被随机化至24 周(T12/PR24,n=162)或48周(T12/PR48,n=160)治疗。SVR率是相似分别为92%(T12/PR24)和90%(T12 /PR48)。再次,少量受试者被纳入在某些关键子组中:
(1)在基线时61例(11%)受试者有肝硬变。有肝硬变受试者中,30例(49%)达到eRVR:18例被随机化至T12/PR24和12例至T12/PR48。对T12/PR24组SVR率为67%(12/18)和对T12/PR48组为92% (11/12)。
(2)黑人/非洲美国人组成研究受试者的14%(73/540)。34例(47%)黑人/非洲美国受试者达到eRVR和被随机化至T12/PR24或 T12/PR48。相应的SVR率为88%(15/17)和对高加索人为94%(16/17)与之比较93%(246/265)。

14.3 既往治疗过成年
研究C216 (REALIZE)
研究C216是一项随机化,双盲,安慰剂对照,在用既往治疗用Peg-IFNα-2a/RBV或Peg-IFN-α-2b/RBV未达到SVR受试者中进行试验。研究纳入既往复发者(受试者用一种 基于聚乙二醇化干扰素方案治疗结束时不可检测的HCV-RNA,但24周的治疗随访内可检测到HCV RNA)和既往无-反应者(既往至少12周治疗疗程期间或结束时没有不可检测的HCV-RNA水平的受试者)。无反应者人群包括2个子组:既往部分反应者 (在12周时 HCV-RNA的减低大于或等于2-log10,但用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗结束时没有达到不可检测的HCV RNA)和既往零反应者(既往用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗在12周时HCV-RNA的减低小于2-log10)。

受试者以2:2:1比例被随机化至两个INCIVEK联合治疗组之一(有和无一种Peg-IFN-α-2a/RBV导入)或一个对照组。T12/PR48组接受INCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周(无引导),接着安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共4 周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。T12(DS)/PR48组有用安慰剂引导(INCIVEK延迟开始)和Peg-IFN-α-2a/RBV共4周,接着NCIVEK和Peg-IFN-α-2a/RBV共12周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。Pbo/PR48组接受安慰剂和Peg-IFN-α-2a/RBV共16周,接着Peg-IFN-α-2a/RBV共32周。
 
662例纳入受试者有中位年龄51岁(范围:21至70);70%受试者为男性;26%有体重指数大于或等于30 kg/平方m;5%为黑人;11%为西班牙或拉丁美洲裔;89%有基线HCV-RNA水平大于800,000 IU/mL;22%有桥接纤维化;26%有肝硬变;54% 有HCV基因型1a,和46%有HCV基因型1b。零和部分反应者比复发者有较高基线HCV-RNA水平和更晚期肝病(肝硬变);跨越这些人群其它特征相似。

引导和立即开始方案产生可比拟SVR和无SVR率,所以来自这量组数据被合并(表11).


 
既往复发者中,76%(218/286)达到延伸的迅速病毒学反应[eRVR]和of those 95% (208/218)达到持续病毒学反应[SVR]。在早期,剂量发现临床试验,78%(52/67)既往复发者达到eRVR和用24周的聚乙二醇干扰素α 和利巴韦林治疗(T12/PR24);其中94% (49/52)受试者达到SVR。
 
对研究者所有人群(既往复发者,既往部分反应者,和既往零反应者),对T12/PR组相比Pbo/PR48组跨越按性别,年龄,种族,体重指数,HCV基因型子型,基线HCV-RNA水平,和肝纤维化程度子组SVR率较高。

在基线时INCIVEK-治疗受试者的23%有肝硬变。肝硬变受试者中接受INCIVEK联合治疗与Pbo/PR48比较SVR率为:对既往复发者为 87% (48/55)比较13% (2/15),对既往部分反应者为34% (11/32)比较20% (1/5),和对既往零反应者为14% (7/50)比较10% (1/10)。

接受INCIVEK联合治疗,经受治疗受试者的4%(19/530)为黑人/非洲美国人;对这些受试者的SVR率为63% (12/19)与之比较对高加索人为65% (328/503)。

责任编辑:admin


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