Zytiga美国FDA2011年4月28日优先批准新分子实体Zytiga(阿比特龙[abiraterone])片

美国食品和药品监督管理局批准Zytiga(醋酸阿比特龙[abiraterone acetate])与泼尼松[泼尼松]联用(一种甾体)治疗晚期(转移)去势难治性前列腺癌既往已接受多烯紫杉醇(化疗)患者。
在前列腺癌中，男性性激素睾丸酮刺激前列腺肿瘤生长。药物或手术被用于减低睾丸酮生存或阻断睾丸酮的作用。但是，有时前列腺癌可继续生长即使睾丸酮水平低。有这些癌症男性被称为有去势难治性前列腺癌。
Zytiga是一种药丸靶向睾丸酮生成中起重要作用的一种蛋白被称为细胞色素P450 17A1(CYP17A1)。本药物作用通过减低继续刺激癌细胞生长的此激素生成。
本申请是在FDA 的优先审评计划下进行评审，此计划对可能在治疗中提供重要进展，或提供不存在适当治疗一种治疗提供加快6个月审评。 Zytiga的批准早于常规目标日期2011年6月20日。
FDA药物审评和研究中心中的肿瘤药品室主任Richard Pazdur, M.D.说“Zytiga延长有晚期前列腺癌已接受既往治疗和很少治疗选择男性的生命”。
在一项临床研究1,195例晚期去势难治性前列腺癌既往曾接受多烯紫杉醇化疗患者中确定Zytiga的安全性和有效性。患者接受或Zytiga每天1次与每天2次泼尼松联用或安慰剂(糖丸)每天2次用泼尼松联用。
研究被设计测量总生存，从治疗开始直至患者死亡的时间长度。接受Zytiga和泼尼松联用患者中位生存时间14.8个月相比较接受安慰剂和泼尼松联用患者为10.9个月。
接受 Zytiga患者中最常报道副作用包括关节肿胀或不适，血中钾低水平，液体潴留(通常脚和足)，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心跳紊乱，尿频，夜尿增加，胃不适或消化不良和上呼吸道感染。

为口服给药的ZYTIGA™(醋酸阿比特龙)片

批准日期：2011年4月28日；公司：Centocor Ortho Biotech Inc.

处方资料的重点

美国初始批准– 2011；本申请为优先审评

适应证和用途

ZYTIGA是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。 (1)

剂量和给药方法
推荐剂量：ZYTIGA 1,000 mg口服给予每天1次与泼尼松联用5 mg口服给予每天2次。必须空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA 剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。(2.1)
（1）对基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者，减低ZYTIGA开始剂量至250 mg每天1次.。 (2.2)
（2）对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。可在减低剂量再次治疗。如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGA。(2.2)

剂型和规格
250 mg片(3)
 
禁忌证
妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA。 (4.1)

警告和注意事项
（1）盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。尚未确定在有射血分量LVEF < 50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。治疗前控制高血压和纠正低钾血症。至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留症状。(5.1)
（2）肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象。应急情况前，期间和后可能适应增加皮质激素剂量。(5.2)
（3）肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。监查肝功能和如建议调整，中断或终止ZYTIGA给药。(5.3)
（4）食物影响：必须空腹服用ZYTIGA。当与食物同时服用醋酸阿比特龙[abiraterone acetate]阿比特龙的暴露(曲线下面积)增加达10倍。(5.4)

不良反应
最常见不良反应(≥ 5%)是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。(6)

药物相互作用
ZYTIGA是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄，避免ZYTIGA与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。(7)

一般描述
ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是CYP17的一种抑制剂 (17α-羟化酶/C17,20-裂解酶). 每片ZYTIGA含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为 (3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为：

醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa为5.19。

片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。

作用机制
醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应：1) 通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通过C17，20 裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项[5.1])。

雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH agonists]或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。

在安慰剂-对照3期临床试验中ZYTIGA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测ZYTIGA对血清睾丸酮水平的影响。

可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。

临床研究
在一项随机化，安慰剂-对照，多中心3期临床试验中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中评估ZYTIGA的疗效和安全性。总共1195例患者被随机化2:1至接受或ZYTIGA口服剂量1,000 mg每天1次用泼尼松联用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰剂每天1次加泼尼松5 mg口服每天2次 (N=398)。患者随机化至或组被继续治疗直至疾病进展(被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25%与方案-定义的放射影像学进展和症状性或临床进展在一起)，开始新治疗，不能接受的毒性或撤药。本试验排除为前列腺癌

治疗既往用酮康唑[ketoconazole]和肾上腺或垂体疾病史患者。

治疗组间.下列患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为69岁(范围39-95)和种族分布为93.3% 高加索人，3.6%黑人，1.7% 亚裔，和1.6%其它。纳入的89%患者有ECOG

体力状态评分0-1和45%有简明疼痛量表评分≥ 4(在前24小时过程患者报道的最痛)。90%患者有骨转移和30%有累及内脏。70%患者有疾病进展放射影像证据和30%只有PSA进展。70%患者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30%接受两种方案。.

在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用ZYTIGA治疗患者相比较安慰剂组患者显示统计显著总生存改善(表3和图1)。观察到当775例死亡时进行更新生存分析(对最终分析计划死亡数的97%)。从这个分析得到的结果与中期分析结果一致(表3)。

图1：Kaplan-Meier总生存曲线(意向治疗分析)