内分泌治疗失败的晚期前列腺癌的处理是晚期泌尿系统肿瘤治疗中的难点，虽然多西他赛为主的方案仍是标准一线治疗方案，但其疗欠佳，人们对一线化疗后出现进展的处理仍处于不断探索中。本文将概述2011年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤论坛（ASCO GU 2011）公布的相关最新进展。
一、内分泌治疗失败后的一线治疗
多西他赛联合泼尼松是目前内分泌治疗失败前列腺癌的一线标准治疗方案，但由于部分患者前列腺特异性抗原（PSA）无缓解或多西他赛血液学毒性显著，进一步的改进方案仍在探索中。
1. 传统化疗
多西他赛+泼尼松是内分泌治疗失败晚期前列腺癌的一线标准治疗方案，但多西他赛的最佳给药剂量和时程值得探讨。P.Hervonen报道了一项随机多中心Ⅲ期临床试验，该试验纳入了360例内分泌治疗或一线化疗失败的前列腺癌患者，将多西他赛传统的3周方案（tT：每3周1个周期，第1天静脉给予多西他赛75mg/m2，同时每天给予泼尼松10 mg）和新的双周方案（bT：每4周1个周期，第1、14天给予多西他赛50mg/m2，同时每天给予泼尼松10 mg）进行对比，结果显示，tT组最常见的Ⅲ～Ⅳ度毒性（包括中性粒细胞减少、感染、乏力、发热性中性粒细胞减少、骨痛）发生率均高于bT组，提示双周方案耐受性更好，而2种方案的疗效对比尚待进一步报道。
2. 靶向治疗
随着血管生成抑制剂等靶向药物在各种恶性肿瘤中的广泛应用，不断有新的临床试验积极探索靶向药物在晚期前列腺癌治疗中的作用，靶向药物也逐渐被用于治疗内分泌治疗失败的晚期前列腺癌。
(1) 化疗联合靶向治疗
X. Huang报告的一项Ⅱ期研究显示，对于内分泌治疗失败的转移性前列腺癌（mCRPC）患者，贝伐珠单抗+雷利度胺+多西他赛+泼尼松联合治疗的缓解率明显高于多西他赛为主的标准化疗。在14例可评估患者中，2例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），PSA缓解率为91.7%，可测量病变缓解率为78.6%。
在Medioni报告的一项Inecalcitol（新型维生素D受体拮抗剂）+多西他赛+泼尼松一线治疗mCRPC的II期临床研究中，82%的患者在治疗初期即出现PSA明显下降（下降超过30%），而既往研究显示，采用多西他赛单药治疗，PSA同等程度下降的患者比例仅为65%。在本届大会报告的另外一项AT101（bcl-2蛋白家族小分子抑制剂）+多西他赛+激素治疗mCRPC的Ⅱ期研究中，221例未接受过化疗的患者被随机分为试验组和安慰剂组，结果显示，两组的中位总生存（OS）无统计学差异，但根据危险因素进行的亚组分析中，预后较差患者接受了试验方案治疗，其中位OS显著优于对照组患者（中位OS期： 19个月 对 14个月）。
既往Ⅱ期研究显示，Zibotentan（内皮素A受体拮抗剂）显著延长了前列腺癌骨转移患者的OS期。在本届大会报告的一项Ⅲ期临床研究中，患者被随机分为试验组和对照组，试验组接受Zibotentan治疗，对照组接受安慰剂治疗，两组均同时联合包括化疗在内的标准治疗，结果显示，试验组的中位OS期随较对照组稍长，分别为24.5个月和 22.5个月，但组间差异无统计学意义。
(2) 靶向药物单独应用
在A. J. Armstrong报告的II期研究中，210例mCRPC患者接受了一线接受Tasquinimod（口服抗血管生成药物）一线治疗，结果显示，中位PFS达7.6个月，较安慰剂组（3.3个月）提高了1倍多，基于该结果，该药的Ⅲ期临床研究现已开始进行。D. C. Smith报告的XL184（Met和VEGFR2通路抑制剂）II期研究纳入了72例内分泌治疗失败的晚期前列腺癌患者，其中5/24例（21%）患者获得影像学缓解，11/15例（73%）患者骨痛缓解。
二、内分泌治疗失败后的二线治疗
对于紫杉类药物治疗失败后的晚期前列腺癌患者，二线药物的选择仍是治疗难点，目前尚无标准治疗方案，本届会议报道的多项研究为二线治疗的选择提供了新思路。
1. 二线化疗
2010年6月份美国食品与药品管理局（FDA）基于TROPIC研究结果批准Cabazitaxel（一种新型紫杉类药物）用于治疗多西他赛治疗失败的晚期前列腺癌。TROPIC研究是一项Ⅲ期临床试验，对比了Cabazitaxel与米托蒽醌治疗多西他赛治疗失败的晚期前列腺癌的疗效，既往结果显示，2组的PFS分别为15.1个月（Cabazitaxel组）和12.7 个月（米托蒽醌组），本届会议公布了最新结果显示，Cabazitaxel组中位OS期为18.5个月，显著优于米托蒽醌组（14.5个月）。
O. B. Goodman等报告的口服环磷酰胺治疗原发和继发性多西他赛耐药晚期前列腺癌的研究结果显示，在12例多西他赛原发耐药的患者中，7例（58%）获得了缓解并且疗效持久，而在继发耐药的10例患者中，仅1例对环磷酰胺有效。
2.化疗联合靶向药物
U. N. Vaishampayan报告了一项铂类联合贝伐单抗用于mCRPC二线治疗的研究。研究共纳入31例患者，44%的患者PSA水平下降超过30%，12例有可测量病灶的患者中，2例出现病灶缩小，7例病情稳定，中位至肿瘤进展时间（TTP）为7.4个月，出现了3例Ⅳ度不良反应，包括2例肺栓塞和1例血小板抑制。
3.疫苗治疗
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌细胞上过表达的一种II型跨膜蛋白，也是近年来研制的新型疫苗作用靶点。PSMA病毒复制子程序包（VRP）可诱导出针对PSMA的免疫反应，进而治疗前列腺癌。但S. F. Slovin报告的关于PSMA VRP疫苗的Ⅰ期临床研究显示，在18例接受皮下注射PSMA VRP初始治疗的mCRPC患者中，虽无严重不良反应发生，但疗效不明显。G. Sonpavde报告的一项I/II期临床研究采用以PSMA为靶点的自体树突细胞（DC）疫苗BPX-101治疗化疗失败的晚期前列腺癌。结果显示，在研究纳入的12例患者中，有3例获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR），患者出现的毒副反应较轻微，仅1例出现急性细胞因子反应。
4.其他新药
醋酸阿比特龙（AA）是一种选择性雄激素合成抑制剂，一项Ⅲ期临床研究对比了醋酸阿比特龙+激素和安慰剂+激素治疗多西他赛失败的mCRPC的疗效，结果显示，治疗组的中位OS期为14.8个月，对照组为10.9个月，二者有统计学差异。治疗组盐皮质激素相关副反应发生率更高，如水肿、低钾血等，但Ⅲ～Ⅳ度毒性罕见。此外，一些新药，如PSMA 抗体-药物缀合物（ADC）（一种特异性地作用于前列腺癌细胞表面的Ⅱ型跨膜糖蛋白的人源化抗体）目前尚在Ⅰ期临床研究当中，具体疗效如何还需等待Ⅱ期、Ⅲ期研究结果公布。
三、维持治疗
本届大会上，研究者报告了几项内分泌治疗失败的晚期前列腺癌患者接受标准一线治疗达到最佳疗效后的维持治疗研究。
A. L. Harzstark报告的一项Ⅱ期研究纳入了97例患者，先行6个周期的多西他赛3周方案+泼尼松治疗，之后将有效的患者随机分为单纯观察组（n=21）和 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗组（n=21），随访至疾病进展后再行多西他赛化疗6周期，以此类推。结果显示，35%（8/23例）患者疾病进展后再次行多西他赛化疗仍有效，单纯观察组的中位TTP为2个月，而GM-CSF治疗组为3个月。但现有的数据尚不足以评价GM-CSF对患者中位TTP的影响，还需大样本研究证据。
在B.J.Eigl报告的一项在加拿大进行多中心Ⅱ期研究中，13例内分泌治疗失败的患者接受多西他赛治疗有效后，开始服用舒尼替尼（50mg，每日1次，服药4周，停药2周，每6周1个周期。患者对舒尼替尼期间耐受性尚可，无Ⅳ度不良反应发生，无1例患者出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，多数患者开始服用舒尼替尼后即出现PSA水平升高，但未发现临床疾病进展的证据。另一项Ⅱ期临床研究则使用Temsirolimus维持治疗，共纳入10例患者，其中6例患者已出现疾病进展，中位TTP为5.3±1.9个周期，患者对Temsirolimus的耐受性良好，未发现非预期的毒副反应。
四、其他热点研究
本届大会报告了多项关于多西他赛治疗内分泌治疗失败前列腺癌疗效相关生物标志物的研究。
英国学者报告，采用多西他赛治疗的前3个周期中PSA变化的速度和程度可预测mCRPC患者的OS期。该研究共检测了86例患者，每个化疗周期记录PSA水平。结果发现，第1、2、3周期PSA较基线水平下降的患者比例分别为54%、63%和72%。而在治疗前3个周期中无PSA下降的患者，之后再出现PSA下降的可能性极低。治疗期间PSA下降＞50%的患者与＜50%的患者相比，中位OS期分别为20个月和10个月，有显著的统计学差异（P＜0.0001）。
在A. K. Bahl报告的一项研究中，研究者定期监测了在英国3家肿瘤中心接受多西他赛治疗的mCRPC患者的碱性磷酸酶（ALP）和PSA。结果发现，共有170例患者可评价，ALP水平升高患者的中位生存期为14.1个月，而ALP正常患者的中位生存期为22.2个月（P＜0.001）。多变量分析显示，ALP水平升高是mCRPC患者接受多西他赛治疗疗效的重要预后因素。C. Parker的研究也发现，在接受radium-223治疗的骨转移mCRPC患者中，ALP水平正常与良好的OS显著相关。
另有报道称，肥胖的mCRPC患者在接受多西他赛治疗前的PSA水平较非肥胖者更低。但肥胖患者对治疗的反应率也更低。而治疗有效的患者PSA动力学并不受体质指数（BMI）影响。
五、总结
本届大会报告了mCRPC治疗领域的许多新的研究进展，虽然大部分研究尚缺乏大规模临床研究证据支持，但仍为临床提供了新的治疗思路，也为未来研究开拓了新方向