Arcapta（indacaterol，Neohaler）茚达特罗吸入粉
Novartis announced FDA approval of Arcapta Neohaler (indacaterol inhalation powder) for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and/or emphysema. Arcapta Neohaler demonstrated improvements in lung function and also is approved with data demonstrating improvement in health-related quality of life.
Arcapta Neohaler is a long acting beta2-agonist for maintenance treatment of airflow obstruction in patients with COPD.

Arcapta(indacaterol) Neohaler–以前称 QAB149

批准日期：2011年7月1日；公司：诺华Novartis Pharmaceuticals Corp.
美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Arcapta Neohaler (茚达特罗indacaterol 吸入粉)为治疗气流阻塞人们长期，有慢性支气管阻塞病(COPD)包括慢性支气管炎和/或肺气肿，每天1次维持支气管扩张剂。
COPD是一种使呼吸困难严重肺病。症状可能包括呼吸暂停，慢性咳嗽和痰多。根据美国疾病控制和预防中心吸烟COPD的主要病因，和在美国第四位死因。
Arcapta Neohaler是β2-肾上腺能激动剂类中的一种新分子实体，有助于肺气道周围肌肉保持放松状态预防COPD症状, 例如喘息和呼吸暂停。Arcapta Neohaler不意向治疗哮喘或突然，COPD的严重症状。

在6项验证性临床试验包括5,474例年龄40岁和以上有COPD临床诊断患者显示Arcapta Neohaler的安全性和有效性。治疗患者有吸烟史至少每天1包共10年和表现中度至严重减低肺功能。

Arcapta Neohaler带有黑框警告长效作用β2肾上腺能激动剂(LABA)增加哮喘-相关死亡的风险。所有 LABA，包括Arcapta Neohaler，不应在有哮喘患者中使用，除非与长期哮喘控制药物使用。

FDA批准Arcapta Neohaler 有一个一个药物指南包括指导使用和服用药物潜在风险的信息。使用 Arcapta Neohaler报道的最常见副作用包括流鼻涕，咳嗽，喉痛，头痛和恶心。

茚达特罗在2009年11月欧盟首先以商品名Onbrez® Breezhaler®批准。现已在60个以上国家批准治疗 COPD，和计划在2011年在另外30对个国家推出。
处方资料重点
译自：使用说明书50604-Arcapta_Neohaler_PI
美国初始批准： 2011
适应证和用途
ARCAPTA NEOHALER是一种长效作用β2-肾上腺能激动剂适用于：
在有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者,包括慢性支气管炎和/或肺气肿长期，每天1次支气管扩张剂的维持治疗。(1.1)
重要限制：
ARCAPTA NEOHALER是不适用治疗慢性阻塞性肺病的急性恶化。(1.2)
ARCAPTA NEOHALER是不适用为哮喘。(1.2)

剂量和给药方法
只为经口吸入。不要吞服ARCAPTA胶囊。ARCAPTA胶囊应总是只与NEOHALER吸入器使用。
每天吸入75 μg(每天1次)。(2)

剂型和规格
吸入粉硬胶囊：75 μg. (3)

禁忌证
有哮喘患者未使用长期哮喘控制药物中禁忌所有长效作用β2-肾上腺能激动剂[LABA]。(4) ARCAPTA NEOHALER不适用治疗哮喘。

警告和注意事项
（1）在COPD急性恶化患者中不要开始ARCAPTA NEOHALER。(5.2)
（2）不要为急性症状的解救使用。为急性解救可能需要同时使用短作用β2-激动剂。(5.2)
（3）不要超过推荐剂量。超量使用ARCAPTA NEOHALER，或与其他含长效作用β2-激动剂联用可能导致临床上显著的心血管效应和可能是致命。 (5.3)
（4）可能发生危及生命反常的支气管痉挛。立即终止ARCAPTA NEOHALER。(5.4)
（5）有心血管或痉挛疾患，甲状腺中毒症或对拟交感神经药物敏感患者慎用。(5.5, 5.6)

不良反应
最常见不良反应(>2%和比安慰剂更常见)是咳嗽，口咽部疼痛，鼻咽炎，头痛和恶心。(6)

为报告怀疑不良反应联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）其它肾上腺能药物可能加强效应：慎用。 (5.3, 7.1)
（2）黄嘌呤衍生物, 甾体, 利尿药或非保钾利尿药可能加强低钾血症或ECG变化。慎用。(7.2, 7.3)
（3）MAO抑制剂, 三环抗抑郁药，和延长QTc间隔药物可能加强对心血管系统效应。应极慎用。 (7.4)
（4）Β-阻断剂可能降低有效性：慎用和只有当医学上需要时。(7.5)

一般描述
ARCAPTA NEOHALER由马来酸茚达特罗的干粉制剂组成只为与NEOHALER吸入器经口吸入。吸入粉封装在透明胶囊内。每粒透明，硬明胶胶囊含干粉混合75 μg茚达特罗(等同于97 μg马来酸茚达特罗)有接近25 mg乳糖一水合物(其中含痕量水平奶蛋白)为载体。
ARCAPTA NEOHALER的活性成分是马来酸茚达特罗，一种(R)对映体。马来酸茚达特罗是一种选择性β2-肾上腺能激动剂。其化学名是(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-
hydroxyethyl]-8- hydroxy-1H-quinolin-2-一马来酸；其结构式为

 
作用机制
茚达特罗是一种长效作用β2-肾上腺能激动剂.
当吸入时，茚达特罗在肺内局部作用如同支气管扩张剂。虽然β2-肾上腺受体主要是在支气管平滑肌的肾上腺能受体而β1-受体主要是在心脏受体，there are also β2-肾上腺能受体在人心脏也组成10%-50%的总肾上腺能受体。不知道这些受体的精细功能，但它们存在可能性及时高度选择性β2- 肾上腺能激动剂可能有心脏效应。

临床研究
ARCAPTA NEOHALER COPD临床开发计划包括三项剂量-范围试验和六项验证性试验(试验3，一项26-周无缝自适应设计[seamless adaptive design]试验包括一个初始2周剂量范围期；试验4，5，和6，12-周试验；试验7，一项26-周试验；和试验8，一项52周试验)。
剂量-范围试验：
对ARCAPTA NEOHALER为COPD剂量选择是根据三项剂量-范围试验(试验1, a 2-周剂量-试验在一个哮喘人群；试验2，一项2-周剂量-范围试验在一个COPD人群；和试验3，一项26-周无缝自适应设计试验包括一个初始2-周剂量范围期)。虽然ARCAPTA NEOHALER不适用于哮喘，剂量选择主要是根据来自哮喘患者剂量-范围试验试验1)的结果因一个哮喘人群是对β-受体激动剂支气管扩张最敏感反应性和是最可能显示在COPD患者剂量-范围(试验2和3)剂量反应。提供支持性信息。
在哮喘中剂量-范围
Arcapta Neohaler是不适用于哮喘。
试验1是一项2-周，随机化，双盲，安慰剂-对照设计纳入511例有持续哮喘18岁和以上患者。所有纳入患者需要用吸入皮质甾体，有在一秒钟用力呼气量 (FEV1)≥ 50%和预测≤ 90%，和沙丁胺醇[albuterol]后FEV1可逆性至少12%和至少200 mL。试验1包括ARCAPTA NEOHALER剂量18.75，37.5，75，和150 μg每天1次，沙美特罗阳性对照组，和安慰剂。试验显示在用ARCAPTA NEOHALER治疗患者18.75和37.5 μg剂量与治疗患者与其它ARCAPTA NEOHALER剂量对FEV1作用比较较低，尤其是首次剂量。75和150 μg剂量效应间差别不明显.

ARCAPTA NEOHALER和安慰剂治疗组的结果如下：在首次给药后(第1天)，在安慰剂组峰(4小时)FEV1为2.58L，在18.75 μg ARCAPTA NEOHALER组有治疗差别0.04L(95% CI -0.01，0.09)，37.5 μg组中差别0.04L (-0.01，0.09)，75 μg组为0.12L (0.07，0.17)，和150 μg组为0.15L (0.10，0.20)。第2天安慰剂组谷FEV1为2.45L，ARCAPTA NEOHALER组各分别有治疗差别0.02L(95% CI -0.05，0.08)，0.08L(0.01，0.15)，0.09L(0.03，0.16)和0.16L(0.09，0.22)。 在第14天，安慰剂组中峰(4小时)FEV1为2.55L，18.75 μg ARCAPTA NEOHALER组治疗差别0.12L(95% CI 0.05，0.20)，37.5 μg组中0.14L(0.06，0.21)，75 μg组中0.23L(0.15，0.30)，而150 μg组中为0.20L(0.13，0.27)。安慰剂组中第15天FEV1(主要终点)为2.42L，各ARCAPTA NEOHALER组中分别有治疗差别0.09L(95% CI 0.00，0.17)，0.11L(0.02，0.19)，0.17L(0.08，0.26)，和0.12L(0.04，0.21)。

在COPD中剂量-范围
试验2是一项2-周, 随机化，双盲，安慰剂-对照设计纳入552例患者有临床诊断COPD，为40岁或以上，有吸烟史至少10包年，有支气管扩张剂后FEV1小于80%和预测正常值的至少30%和支气管扩张剂后FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)小于70%。试验2包括ARCAPTA NEOHALER剂量18.75，37.5，75和150 μg每天1次，沙美特罗阳性对照组，和安慰剂。ARCAPTA NEOHALER和安慰剂组的结果被显示在图1。试验显示用ARCAPTA NEOHALER 18.75 μg剂量治疗患者与用其它ARCAPTA NEOHALER剂量治疗患者比较对FEV1的效应较低。虽然在第1天时观察到剂量-反应相互关系，至第15天37.5, 75和150 μg剂量之中效应的差别不明显。

 
图1：在试验2(COPD剂量范围)第1天和第2周时给予ARCAPTA NEOHALER后历时24小时的最小平方均数FEV1时间图形曲线。

试验3的2-周剂量范围期包括ARCAPTA NEOHALER剂量75，150，300，和600 μg每天1次，安慰剂，和两个阳性对比药。虽然在第2周观察到剂量-反应相互关系， ARCAPTA NEOHALER剂量之中效应差别不明显。

验证性试验：
ARCAPTA NEOHALER COPD发展计划包括6项验证性试验是随机化，双盲安慰剂和阳性-对照设计(试验3，一项26-周无缝自适应设计试验包括一个初始2 周剂量-范围期；试验4，5，和6，12-周试验；试验7，一项26-周试验；和试验8，一项52周试验)。设计的初始2-周剂量-范围部分后，试验3进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg和300 μg每天1次，安慰剂，和一个阳性对比药。试验4和5进行用ARCAPTA NEOHALER剂量75 μg每天1次，和安慰剂。试验6 进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg每天1次和安慰剂。试验7进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg每天1次，一个阳性对比药，和安慰剂。试验8进行用ARCAPTA NEOHALER剂量300 μg和600 μg每天1次，一个阳性对比药，和安慰剂。

因为试验3，6，7，和8用高于75 μg剂量ARCAPTA NEOHALER进行，试验4和5的结果，包括ARCAPTA NEOHALER 75 μg 是本节的重点。

这些6项试验纳入5474例有临床诊断COPD患者，年龄40岁或以上，有吸烟史至少10包年，有支气管扩张剂后FEV1小于80%和预测正常值的至少30%和支气管扩张剂后FEV1 与 FVC比值小于70%。

这些6项COPD试验的疗效是根据FEV1评估。在所有6项试验中主要疗效终点是治疗的12周后给药后24小时谷FEV1(定义为既往剂量后取自23小时 10分钟和23小时和45分钟后两次FEV1测量的均数)。其它疗效变量包括其它FEV1和FVC时间点，使用抢救药物，症状，和用St. George氏呼吸问卷(SGRQ)测量的健康相关生活质量。

在所有6项验证性COPD试验中，在12周时所有受试的ARCAPTA NEOHALER剂量(75 μg，150 μg，300 μg，和600 μg)与安慰剂比较显示相助更大的给药后24小时谷FEV1。试验4和5的结果，表2中显示ARCAPTA NEOHALER剂量75 μg每天1次与安慰剂的比较。

 
此外，在0.09 L剂量(试验4)和0.10 L (试验5)后5分钟时在用ARCAPTA NEOHALER治疗与安慰剂治疗患者比较系列FEV1测量显示在首次给药后支气管扩张剂效应。相对于基线平均峰改善在首次给药后(第1天)头4小时内为 0.19 L (试验4)和0.22 L(试验5)和12周后为 0.24 L (试验4)和0.27 L(试验5)。在两项试验中在4周时观察的肺功能改善跨越12-周治疗期一直维持。在试验5中，在239例患者子组中评估24-小时肺活量测定。见图2。

 
图2：在试验5的12周时跨越24小时最小平方均数FEV1时间图形

在两项COPD临床试验中包括75 μg剂量(试验 4和5)，用ARCAPTA NEOHALER治疗患者与用安慰剂治疗患者比较试验期间使用每天抢救沙丁胺醇较低。

在所有6项COPD的临床试验验证，用St. George氏呼吸问卷(SGRQ)衡量健康相关生活质量。SGRQ是一种疾病-特异性患者报道办法测量症状，活动，和其对每天生活的影响。在12周时，来自这些试验的合并资料 显示对ARCAPTA NEOHALER 75 μg 剂量SGRQ总计分超过安慰剂的改善-3.8与95%CI (-5.3, -2.3)，对150 μg为-4.6与95% CI(-5.5, -3.6),和对300 μg为-3.8与95%CI(-4.9, -2.8)。对这个变化的可信区间是宽广重叠与无剂量次序。从个体研究结果是变异的，但用合并资料数据一般说来是一致的。