近日，美国、欧盟及日本批准Maviret用于全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人感染者的治疗。Maviret由固定剂量的2种独特抗病毒制剂组成，其中glecaprevir（G，100mg）是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，pibrentasvir（P，40mg）则是一种NS5A抑制剂。

マヴィレット配合錠

药物分类名称
抗病毒化学治疗剂
批准日期：2017年11月
欧文商標名
MAVIRET
構造式：

一般名：
グレカプレビル水和物（Glecaprevir Hydrate）［JAN］
化学名：
（3aR，7S，10S，12R，21E，24aR）-7-（1，1-ジメチルエチル）-N-｛（1R，2R）-2-（ジフルオロメチル）-1-［（1-メチルシクロプロパン-1-スルホニル）カルバモイル］シクロプロピル｝-20，20-ジフルオロ-5，8-ジオキソ-2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，23，24a-ドデカヒドロ-1H，10H-9，12-メタノシクロペンタ［18，19］［1，10，17，3，6］トリオキサジアザシクロノナデシノ［11，12-b］キノキサリン-10-カルボキサミド　水和物
分子式：
C38H46F4N6O9S・xH2O
分子量：
838.87（無水物として）
性状：
白色粉末或块状物。微溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水
構造式：

一般名：
ピブレンタスビル（Pibrentasvir）［JAN］
化学名：
N，N’-（［（2R，5R）-1-｛3，5-ジフルオロ-4-［4-（4-フルオロフェニル）ピペリジン-1-イル］フェニル｝ピロリジン-2，5-ジイル］ビス｛（6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-5，2-ジイル）［（2S）-ピロリジン-2，1-ジイル］［（2S，3R）-3-メトキシ-1-オキソブタン-1，2-ジイル］｝）ジカルバミン酸ジメチル
分子式：
C57H65F5N10O8
分子量：
1,113.18
性状：
白色至淡黄色粉末或块状。 易溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水。
批准条件
制定药品风险管理计划并适当实施
药用药理学
1.作用机制
Grecoplevir抑制HCV NS 3/4 A蛋白酶，其对于HCV基因编码的复合蛋白的加工和病毒复制是必需的。Pibrentusville抑制HCV NS5A，这对病毒复制至关重要。
2.抗病毒活性
Grecoplevir抑制基因修饰的HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a的NS3/4A蛋白酶（IC50值为3.5至11.3nmol/L）。Grecoplevir抑制HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a和6a的HCV复制子细胞中的RNA复制（EC50值为0.85至4.6nmol/L）。Grecoplevir抑制HCV NS3区域的RNA复制，该区域含有来自临床分离株的HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d和5a的HCV复制子细胞（EC50值为0.05至3.8 nmol/L）。
Pibrentusville抑制HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a的HCV复制子细胞中的RNA复制（EC50值为1.4至4.3pmol/L）。Pibrentusville抑制HCV NS5A区域的RNA复制，该区域含有来自临床分离株的HCV基因型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4b，4d，5a，6a，6e和6p的HCV复制子细胞（EC50）值为0.27至3.5pmol/L）
Grecoplevir和Pibrentusville显示出针对HCV基因型1a或1b复制子细胞的加和或协同抗病毒活性。
3.药物耐受性
在研究使用HCV复制子细胞结合影响NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗病毒活性的氨基酸突变，即Gurekapurebiru的抗病毒活性变得1/5或更小，HCV基因型1a和1b的氨基酸变异，2A，2B，3A和在HCV基因型3a 80个突变位置突变4a中156，和HCV基因型1a和1b，图3a，在图4a和6a突变168。尚未研究HCV基因型5中对Grecopleville的抗性突变。
在研究使用HCV复制子细胞结合，影响NS5A抑制剂，氨基酸突变的Piburentasubiru抗病毒活性变得1/5以下，所述HCV基因型1a的28的抗病毒活性的氨基酸突变，30HCV基因型1b中第62和93位的位置，突变和第32位的缺失。
在日本III期慢性丙型肝炎患者已经DAA未处理施用在测试药物或代偿性肝硬化C型患者（HCV基因型1或2），没有观察到不成功的例子病毒学治疗。在患有慢性丙型肝炎DAA未处理HCV基因型3，病毒学治疗失败的例子观察到的两种情况，但不能分析NS3区，NS5A区的分析，1的情况下，给药周围，​​L28F和Y93H给药后观察到G92E，另一实例中，V31M之前和给药后，Y93H在给药后观察到。
在DAA以前治疗慢性丙型肝炎或代偿性肝硬化型肝炎患者（HCV基因型1b），病毒学治疗失败实施例2实施例1个实施例，Y56F和S122G的NS3区域在给药前，之前和之后施用P32L和P32缺陷D168V和NS3区的NS5A区域，观察到A156D/NS3区域给药后A156V，另一实例中，Y56F的NS3区域之前和之后给药，L31F和P32缺陷Q80L和V170I和NS5A区域被证实了。
外国的研究中，用还原的A30K NS5A区域在患者有关在患者中观察到了HCV基因型4，5或6，病毒学治疗失败实施例HCV基因型3 SVR12速率的汇总分析的结果没找到。
4.交叉耐受
与体外其他NS3/4A蛋白酶抑制剂类似，在NS 3/4区域的位置80,156或168处的氨基酸突变中观察到Grecopleville的抗病毒活性降低。 它保留了Pibrene Lysville对NS5A区域24,28,30,31或58位氨基酸突变的抗病毒活性，该区域对其他NS5A抑制剂具有抗性。 Grecoplevir保留了抗NS5A抑制剂抗性相关氨基酸突变的抗病毒活性和与NS5B聚合酶抑制剂耐受相关的氨基酸突变。 Pibrentusville保留了抗NS3/4A蛋白酶抑制剂抗性相关氨基酸突变的抗病毒活性以及与NS5B聚合酶抑制剂耐受相关的氨基酸突变。
适应症
改善慢性丙型肝炎或C型代偿性肝硬化病毒血症
与指示或效果相关的使用说明
使用该药物时，确认HCV RNA阳性。 另外，由于肝储备能力，临床症状等，确认它不是失代偿性肝硬化。
用法与用量
○大提琴组1（基因型1）或血清组2（基因型2）的慢性丙型肝炎病例
通常，每天饭后一次口服3名成人（Grecopleville为300毫克，Pibentasville为120毫克）。 给药期为8周。 根据慢性丙型肝炎的既往治疗史，给药期可为12周。
○C型代偿性肝硬化Celo组1（基因型1）或Celo组2（基因型2）
○在慢性丙型肝炎或C型代偿性肝硬化的情况下，不属于血清组1（基因型1）或血清组2（基因型2）的任何一种
通常，每天饭后一次口服3名成人（Grecopleville为300毫克，Pibentasville为120毫克）。 给药期为12周。
包装
100mg/40mg
组合片：42片[3片（PTP）×14]

制造供应商
艾伯维
完整说明书附件：http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6250113F1021_1_01/