ORKAMBI（lumacaftor/ivacaftor）片剂和口服颗粒获美国FDA批准为治疗儿童（2-5岁）囊性纤维化潜在原因的第一种药物
近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准ORKAMBI（lumacaftor/ivacaftor）用于2至5岁儿童囊性纤维化（CF），其中有两份F508del-CFTR突变，使其成为第一批获得批准的药物在这个人群中治疗CF的根本原因。 ORKAMBI口服颗粒有两种剂量强度（lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg和lumacaftor 150mg/ivacaftor 188mg），用于基于体重的剂量。ORKAMBI口服颗粒应在2至4周内完成。
批准日期：2018年8月15日 公司：VertexPharmaceuticals Incorporated
ORKAMBI（lumacaftor/ivacaftor）片剂，用于口服
ORKAMBI（lumacaftor/ivacaftor）口服颗粒剂
美国最初批准：2015年
最近的重大变化
适应症和用法：8/2018
剂量和用法：8/2018
警告和注意事项：1/2018
作用机制
CFTR蛋白是存在于多个器官中的上皮细胞表面的氯离子通道。F508del突变导致蛋白质错误折叠，导致细胞加工和运输中的缺陷，其靶向蛋白质降解并因此减少细胞表面的CFTR量。与野生型CFTR蛋白相比，到达细胞表面的少量F508del-CFTR不太稳定并且具有低通道开放概率（有缺陷的门控活性）。
Lumacaftor改善了F508del-CFTR的构象稳定性，导致成熟蛋白质加工和运输到细胞表面的增加。Ivacaftor是一种CFTR增效剂，通过加强细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率（或门控），促进氯离子的增加。体外研究表明，lumacaftor和ivacaftor直接作用于原代人支气管上皮培养物和其他细胞系中的CFTR蛋白。
携带F508del-CFTR突变以增加细胞表面F508del-CFTR的数量，稳定性和功能，导致氯离子转运增加。
体外反应不一定对应于体内药效学反应或临床益处。
适应症和用法
ORKAMBI是lumacaftor和ivacaftor的组合，是一种囊性纤维跨膜传导调节因子（CFTR）增效剂，适用于治疗CFTR基因F508del突变的2岁及以上患者的囊性纤维化（CF）。如果患者' sgenotype未知，应使用FDA批准的CF突变检测来检测CFTR基因两个等位基因上F508del突变的存在。
使用限制：
除了F508del突变纯合子以外，尚未在CF患者中建立ORKAMBI的有效性和安全性。
剂量和给药
•2至5岁且体重不足14公斤的儿科患者：一包颗粒（每组含有lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg）与1茶匙（5mL）软食或液体混合，每12小时口服含脂肪的食物。
•2至5岁，体重14公斤或以上的儿科患者：一包颗粒（每包含lumacaftor 150mg/ ivacaftor188mg）与1茶匙（5mL）软食或液体混合，每12小时口服一次，并加脂-含有食物。
•6至11岁的儿科患者：每12小时口服一次含有脂肪的食物的两片药片（每片含有100mg/ ivacaftor 125mg）。
•12岁及以上的成人和儿科患者：每12小时口服一次含有脂肪的食物的两片（每片含lumacaftor 200mg/ivacaftor 125mg）。
•减轻中度或重度肝功能损害患者的剂量。
•当服用强CYP3A抑制剂的患者开始使用ORKAMBI时，在治疗的第一周减少ORKAMBI剂量。
剂量形式和强度
•片剂：lumacaftor 100mg和ivacaftor 125mg; lumacaftor 200mg andivacaftor 125mg。
•口服颗粒剂：单位剂量的lumacaftor包装100mg和ivacaftor 125mg; lumacaftor 150mg和ivacaftor 188mg。
禁忌症
• 没有。
警告和注意事项
•用于晚期肝病患者：在这些患者中应谨慎使用ORKAMBI，并且只有在预期益处超过风险时才使用ORKAMBI。如果在这些患者中使用ORKAMBI，应在开始治疗后密切监测它们，并应减少剂量。肝功能失代偿，包括肝功能衰竭导致死亡，已报道CF患者存在门静脉高压的既往肝硬化。
•肝脏相关事件：在某些与胆红素升高相关的病例中观察到转氨酶升高（ALT/AST）。在开始ORKAMBI之前，在治疗的第一年中每3个月测量一次转氨酶和胆红素，之后每年一次。对于有ALT，AST或胆红素升高史的患者，应考虑更频繁的监测。ALT或AST>5x正常上限（ULN）或ALT或AST患者的中断剂量>3xULN，胆红素>2xULN。解决后，考虑恢复给药的益处和风险。
•呼吸事件：在ORKAMBI开始期间更常见的是胸部不适，呼吸困难和呼吸异常。预测FEV1百分比（ppFEV1）<40的患者的临床经验是有限的，并且在治疗开始期间建议对这些患者进行额外监测。
•血压：一些患者观察到血压升高。定期监测所有患者的血压。
•药物相互作用：与敏感的CYP3A底物一起使用或具有狭窄治疗指数的CYP3A底物可降低药物的全身暴露，并且不推荐共同给药。不应依赖激素避孕药作为一种有效的避孕方法，并将其用于与之相关月经相关的不良反应增加。与强CYP3A诱导剂一起使用可能会减少ivacaftor的暴露，这可能会降低其有效性;因此，不建议共同管理。
•白内障：ORKAMBI和ORKAMBI组成的ivacaftor治疗的患有非先天性晶状体混浊/白内障的患者。推荐ORKAMBI的儿科患者建议进行基线和随访检查。
不良反应
对ORKAMBI最常见的不良反应（在CFTR基因F508del突变的CF纯合子患者中发生≥5％）是呼吸困难，鼻咽炎，恶心，腹泻，上呼吸道感染，疲劳，呼吸异常，血肌酸磷酸激酶增加，皮疹，胀气，鼻漏，流行性感冒。
药物相互作用
有关完整列表，请参阅完整处方信息。
如何提供/存储和处理
ORKAMBI（lumacaftor 200mg/ivacaftor 125mg）以粉红色椭圆形片剂供应;每片含有200毫克的lumacaftor和125毫克的ivacaftor，印有一面为黑色墨水的“2V125”，另一面为平面，包装如下：
包含4周供应的112个数量的片剂盒（每周4个纸盒，每个7个泡罩条，每个条带4个片剂）。NDC 51167-809-01
ORKAMBI（lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg）以粉红色椭圆形片剂供应;每片含有100毫克的lumacaftor和125毫克的ivacaftor，印有一面为黑色墨水，另一面为普通的“1V125”，包装如下：
包含4周供应的112个数量的片剂盒（每周4个纸盒，每个7个泡罩条，每个条带4个片剂）。NDC 51167-700-02
储存在20-25°C（68-77°F）;允许偏移15-30°C（59-86°F）[见USP受控室温]。

ORKAMBI（lumacaftor / ivacaftor）口服颗粒以小白色至灰白色颗粒形式提供，并按单位剂量包装如下：
56个计数的纸箱（包含56个单位剂量的lumacaftor 100mg/ivacaftor每包125毫克）NDC 51167-900-01
56个计数的纸箱（包含56个单位剂量的lumacaftor 150mg/ivacaftor 188mg/包）NDC 51167-500-02

完整资料附件：https://pi.vrtx.com/files/uspi_lumacaftor_ivacaftor.pdf