力比泰是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶。由于其独特疗效,美国食品与药物管理局(FDA)于2004年2月以快速审批途径批准力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月,美国FDA批准其第2个适应证,即治疗复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。截止目前,力比泰已在60多个国家被批准同时用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线治疗。在美国上市不到1年的时间里,力比泰已成为NSCLC二线治疗最常用的标准方案。
力比泰是由礼来公司华裔科学家石全博士联合美国普林斯顿大学化学系经过十年的研究开发成功的,耗资8亿美元。礼来公司每年都会投入巨额资金用于药品研发。
力比泰中国上市会由国内肿瘤界知名专家廖美琳教授、吴一龙教授、石远凯教授和周清华教授主持。本版对本次会议精彩内容进行报道。
恶性胸膜间皮瘤治疗进展
过去几十年里肿瘤科医生采用了多种不同化疗药物治疗间皮瘤患者,但实际上均未能显示对癌症有效。总体来说,单药缓解率不超过15%~20%。荟萃分析表明,含顺铂的联合化疗方案可提高缓解率。
力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从而抑制DNA、RNA的合成。
力比泰Ⅱ期临床研究
力比泰单药治疗恶性胸膜间皮瘤Ⅱ期研究共纳入62例患者,其中上皮样型占74%,Ⅲ、Ⅳ期患者分别占31%、54%。力比泰剂量为500 mg/m2。45例患者接受叶酸/B12补充治疗。结果显示,补充维生素组患者中位化疗周期数为6,未补充组为2.5,说明补充维生素可提高患者耐受性。总体中位生存时间为10.7个月,1年生存率为47.8%,缓解率为14.1%。该研究还提示,补充叶酸可减少药物毒性,同时疗效并不降低。
力比泰Ⅲ期临床研究
力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究共纳入448例患者,将患者随机分组,分别接受力比泰500 mg/m2 10分钟以上静脉输注d1+顺铂75 mg/m2d1,每3周1次;顺铂75 mg/m2,每3周1次(试验设计见图1)。前一阶段入组60例患者时,出现治疗相关死亡,研究者暂时停止试验。经回顾分析力比泰相关研究发现,血中同型半胱氨酸水平升高(提示叶酸/B12缺乏)的患者,毒性反应较大,于是在随后继续的试验中决定所有患者加用叶酸350~1000 μg/日。主要研究终点是生存率,次要研究终点是缓解率、疾病进展时间、生活质量。
两组患者基线特征具有可比性。力比泰联合顺铂组接受足量叶酸/B12补充的患者完成6个周期化疗,顺铂组完成4个周期化疗。同顺铂单药组相比,力比泰联合顺铂组患者生存期显著延长,力比泰组中位生存期为12.1个月,顺铂组为9.3个月(P=0.02);力比泰组1年生存率为50.3%,顺铂组为38.0%(P=0.012见图2)。力比泰组缓解率为41%,比顺铂组高2倍(17%,P<0.001);力比泰组疾病中位进展时间比顺铂组延长近2个月(5.7个月对3.9个月,P=0.001)。另外,力比泰组患者生活质量也得到显著改善,从治疗第4个周期开始,力比泰组肺活量就显著高于顺铂组;力比泰组总体生活质量评分显著高于顺铂组(45对38。P=0.012),在缓解其他症状(疼痛、呼吸困难、咳嗽)方面也具有显著优势。
补充叶酸/B12之前,力比泰组毒性反应发生率较高,其中3/4度中性粒细胞减少发生率高达40%以上,补充叶酸/B12后,毒性反应显著减少,3/4度中性粒细胞减少发生率降至23%。值得注意的是补充叶酸/B12可降低毒性反应,而疗效并不降低。
小结
●力比泰具有独特的多靶点作用机制,能同时抑制3个叶酸依赖性酶;
●补充叶酸/B12能增加中位治疗周期,降低毒性反应(包括药物相关死亡),提高疗效;
恶性胸膜间皮瘤流行病学
上海市胸科医院廖美琳教授谈到恶性胸膜间皮瘤的流行病学时指出,随着石棉开采和石棉制品工业的发展,其致癌性在工业化发达国家已日益受到重视。一般而言,该病均于接触石棉后30~40年发病,因此发病高峰往往是后期事件,各地发病高峰有所不同。美国自1971年开始禁止工作场所使用石棉,估计其发病高峰为2010年。欧洲禁令晚于美国,估计发病高峰在2020年。我国国内认识石棉暴露危害性和开展研究稍迟,从现有资料看,上海、启东发病率均有上升,国内也有地区受石棉污染,提示我国存在恶性胸膜间皮瘤的危害,也有发病高峰期的威胁。
胸膜间皮瘤男女发病比例为3:1,中位发病年龄为60岁,中位生存期为4~9个月,2年生存率不到10%,5年生存率低于5%。常见症状为胸痛、呼吸困难和体重降低。该病诊断困难,易误诊,与腺癌易混淆。
胸膜间皮瘤治疗展望
中山大学附属肿瘤医院张力教授从多学科综合治疗、胸腔局部治疗、全身性治疗和新型靶向药物等方面对胸膜间皮瘤治疗进行了展望。
在力比泰上市之前,无论化疗、手术和放疗,治疗恶性胸膜间皮瘤的效果均不理想,于是有学者尝试采用多学科综合治疗方法。Sugarbaker等进行的一项研究规模较大,共纳入183例恶性胸膜间皮瘤患者,患者接受胸膜外全肺切除术(EPP)后再接受化放疗。结果显示,淋巴结阴性、上皮细胞来源的患者5年生存率达46%,中位生存期为51个月。随着力比泰被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤,目前正在进行的Ⅱ、Ⅲ期临床研究将评价力比泰/顺铂的新辅助化疗方案联合EPP和放疗的疗效。
目前采用的胸部局部治疗包括术中光动力学治疗(PDT)和胸腔灌注热化疗。治疗恶性胸膜间皮瘤较有希望的新型靶向药物可能为血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,包括SU5416、Bevacizumab、沙利度胺、PTK787,这些药物可作为多学科治疗方法与有效化疗药物联合应用,可能用于诱导化疗和辅助化疗。
病理学和影像学基本特征
复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授向与会者详细讲述了恶性胸膜间皮瘤的3种病理学特点。弥漫性恶性间皮瘤早期胸膜或腹膜表面呈现多个小结节,晚期结节聚合成片,在胸腔导致壁层和脏层胸膜融合,包绕和压迫肺组织。肿瘤可包绕心脏,沿叶间裂扩展,侵犯肺、横膈和胸壁。局限性恶性间皮瘤大体上表现为明显局限性结节性病变,无弥漫性播散证据。分化好乳头状间皮瘤细胞学良好,组织结构呈乳头状,肿瘤常沿胸膜或腹膜表面播散,但不侵犯其下组织。
上海华东医院放射科张国桢教授对恶性胸膜间皮瘤患者影像学特征进行分析时指出, 胸片和透视能发现病变,可用于筛查。B超有助于胸腔抽液及活检。CT是最常用、最有价值必不可少的检查方法。CT增强扫描可显示出胸膜增厚、胸膜结节和胸膜肿块,特别在评价肿瘤TNM分期方面显著优于胸片。当影像学诊断无把握时,应结合临床资料,进行综合判断及介入穿刺胸腔镜软组织活检,最后作出定性诊断。